Preparazione alle ispezioni GMP della MHRA e agli audit degli organismi notificati

La lettera dell’ispettorato della MHRA, o il piano di audit del vostro organismo notificato, arriva di solito quando il team qualità è già al massimo delle proprie capacità. La tentazione è dedicare le settimane precedenti alla visita a sistemare le cose: rincorrere le firme e chiudere tutte le CAPA che si possono chiudere rapidamente. Un ispettore esperto riconosce subito questa pratica. La preparazione all’ispezione è uno stato in cui il sistema qualità si trova oppure no; il periodo che precede la visita serve a verificarlo e a correggere le lacune riscontrate. Questo articolo spiega cosa preparare, come condurre un’ispezione simulata utile, come organizzare una sala frontale e una sala di supporto, come gestire le richieste durante la visita, come classifica i rilievi la MHRA e quali sono le tempistiche per le risposte successive.

Cosa esaminano un’ispezione GMP della MHRA e un audit di un organismo notificato

Le due visite si basano su quadri giuridici diversi, ma verificano la stessa cosa: se il sistema descritto sulla carta corrisponde a quello che le persone applicano davvero.

Per i medicinali, la MHRA illustra il proprio approccio nelle linee guida sulle ispezioni GMP e GDP. A ogni produttore e grossista viene assegnato un livello di rischio e le ispezioni danno priorità ai livelli più alti. Le ispezioni di routine vengono annunciate in anticipo, anche se il programma con preavviso breve può prevedere un preavviso minimo o nullo; le ispezioni avviate in seguito a una segnalazione, per esempio da parte di un informatore o di un’altra autorità di regolamentazione, possono non essere annunciate affatto. Prima di un’ispezione di routine, è necessario compilare un rapporto di conformità pre-ispezione GMP e inviarlo all’ispettore. In loco, il team intervista il personale, esamina i documenti e visita la struttura; può inoltre cambiare ambito se sospetta gravi non conformità, quindi un programma circoscritto non garantisce una visita circoscritta.

Per i dispositivi medici ai sensi del regolamento UE MDR 2017/745, l’allegato IX, sezione 3.3, impone all’organismo notificato di effettuare audit di sorveglianza e valutazioni almeno una volta ogni 12 mesi; la sezione 3.4 impone audit senza preavviso almeno una volta ogni cinque anni, presso la vostra sede e, ove opportuno, presso fornitori e subappaltatori. Il piano degli audit senza preavviso non vi viene comunicato, il che chiarisce perché la preparazione non possa essere un’attività stagionale. Se fornite prodotti anche in Gran Bretagna, il vostro organismo approvato del Regno Unito conduce audit secondo il proprio programma, ai sensi dei UK Medical Devices Regulations 2002.

La documentazione per la preparazione all’ispezione

L’ispettore si fa un’idea della vostra sede entro la prima ora, esaminando un numero limitato di documenti. Assicuratevi che siano aggiornati, coerenti tra loro e facilmente reperibili.

Le indicazioni sul site master file sono riportate nella Parte III del Volume 4 di EudraLex e prevedono che il documento riporti un numero di edizione, una data di entrata in vigore e una data di revisione. Se l’ultima revisione risale a prima del più recente cambiamento del QP o dell’aggiunta di un nuovo laboratorio a contratto, aggiornate il documento per prima cosa: è uno dei documenti che gli ispettori utilizzano per pianificare la visita.

Le deviazioni aperte e le CAPA richiedono la maggiore preparazione, perché mostrano come reagisce il sistema qualità sotto pressione. Per ogni elemento oltre la data prevista, la documentazione deve indicare il motivo, chi ha approvato la proroga e quale controllo intermedio protegge il prodotto. Una deviazione aperta da cinque mesi, senza azioni intermedie e con una causa profonda vaga, è una causa frequente di rilievo maggiore.

Per la formazione, scegliete un campione di SOP revisionate negli ultimi sei mesi e verificate che tutte le persone che svolgono l’attività siano state formate sulla nuova versione prima di eseguire il lavoro. Questo semplice controllo individua la maggior parte dei problemi della matrice; il nostro articolo sulla matrice di formazione GMP spiega come strutturarla per superare l’ispezione.

Per l’integrità dei dati, le linee guida MHRA sull’integrità dei dati GXP prevedono che la revisione periodica dei dati includa una revisione documentata dell’audit trail quando un’analisi del rischio ne rileva la necessità. Esaminate dall’inizio alla fine un sistema computerizzato GxP, come un sistema dati HPLC: chi ha quale livello di accesso, se gli account sono individuali, quando e da chi è stato revisionato l’audit trail e quali sono stati gli esiti della revisione.

Come condurre un’ispezione simulata utile

Vale la pena condurre un’ispezione simulata solo se chi la esegue è disposto a individuare problemi. Affidatela a un auditor che non abbia sviluppato i processi esaminati, per esempio un consulente esterno o un collega di un’altra sede. Fornitegli ciò che avrebbe a disposizione un ispettore reale, compresi il rapporto dell’ultima ispezione e gli elenchi di deviazioni, reclami e CAPA, e lasciate che scelga dove concentrare l’attenzione.

Svolgetela nell’arco di una o due giornate intere, predisponendo la vera sala frontale e quella di supporto, così da verificare sia la logistica sia i contenuti. Chiedete all’ispettore simulato di fare tre cose che un ispettore della MHRA svolge spesso. Seguite un lotto, di produzione o di dispositivi, dalla ricezione delle merci al rilascio e recuperate tutte le registrazioni lungo il percorso. Scegliete un controllo delle modifiche recente e seguitelo fino all’aggiornamento delle SOP e della formazione. Intervistate gli operatori presso la loro postazione di lavoro e chiedete loro cosa farebbero in caso di problema.

Classificate i rilievi simulati usando la stessa scala della MHRA — critici, maggiori e altri —, registrateli come fareste per un rilievo reale e gestite ciascuno tramite CAPA. Se il vostro programma di audit interno include già un audit periodico impostato come un’ispezione, l’esercitazione simulata può coincidere con quell’audit, con un mandato più rigoroso.

Organizzare la sala frontale e la sala di supporto

La sala frontale è lo spazio di lavoro dell’ispettore. Mantenetela semplice: un tavolo, uno schermo se le registrazioni sono elettroniche, un referente designato che rimanga presente per tutta la visita e un verbalizzante che registri ogni domanda, ogni documento mostrato e ogni commento. Gli esperti in materia partecipano quando necessario e si allontanano una volta terminato il loro intervento.

La sala di supporto è lo spazio in cui vengono soddisfatte le richieste. Deve avere un coordinatore, un registro delle richieste, persone che sappiano dove si trovano le registrazioni e un revisore che legga ogni documento prima che venga portato nella sala frontale. Il revisore verifica che sia il documento richiesto, che si tratti della versione corrente, che sia completo e leggibile e che il team ne conosca il contenuto prima che lo legga l’ispettore.

Il registro delle richieste è lo strumento più utile durante l’ispezione. Ogni riga riporta l’ora della richiesta, la formulazione esatta, chi sta recuperando il documento, quando è stato consegnato e gli eventuali solleciti. Alla fine di ogni giornata, il referente e il coordinatore esaminano il registro e gli appunti del verbalizzante per individuare eventuali temi ricorrenti. Tre richieste sulla stessa convalida della pulizia di solito indicano che si sta delineando un rilievo; la sala di supporto può quindi preparare un quadro completo prima del secondo giorno.

Come rispondere alle richieste durante la visita

Rispondete alla domanda che vi è stata posta. Se non conoscete la risposta, ditelo e indicate chi la conosce, quindi coinvolgete quella persona. Non fate ipotesi su ciò che probabilmente dice una procedura: recuperatela. Se una registrazione è errata, ditelo e mostrate la deviazione o la CAPA che la gestisce. Gli ispettori riconoscono il merito a un sistema che individua autonomamente i propri problemi.

Informate le persone che potrebbero essere intervistate che dovranno descrivere il proprio lavoro con parole loro e mostrare dove registrano le attività. Un operatore che dice «Confronto l’etichetta con il batch record e fermo la linea se non corrisponde» risulta molto più convincente di chi cita numeri di sezione.

Se l’ispettore solleva un punto che ritenete errato, esponete il vostro disaccordo con cortesia e con prove a sostegno, prima della riunione di chiusura. In tale riunione l’ispettore discute le carenze e concorda le tempistiche delle azioni correttive; chiarite allora eventuali errori di fatto, mentre il rilievo può ancora essere modificato.

Come classifica i rilievi ispettivi la MHRA

La MHRA classifica le carenze su tre livelli. Una carenza critica ha prodotto, o comporta un rischio significativo di produrre, un prodotto dannoso per i pazienti. Una carenza maggiore non è critica, ma indica una deviazione significativa dalle GMP o dalla licenza, può comportare la produzione di un prodotto non conforme alla relativa autorizzazione all’immissione in commercio oppure indica un mancato rilascio del lotto o un inadempimento degli obblighi legali del QP. Una combinazione di più carenze «altre» può essere classificata come maggiore. Qualsiasi carenza che non possa essere classificata come critica o maggiore, ma che costituisca comunque una deviazione dalle GMP, è classificata come «altra».

Se l’ispettore rileva carenze critiche o constata che le azioni concordate in precedenza non sono state risolte, il caso viene sottoposto all’Inspection Action Group, che può rifiutare o sospendere una licenza, aumentare la frequenza delle ispezioni o convocare un incontro con il titolare della licenza. I problemi di conformità al di sotto di questa soglia possono invece rientrare nel processo di escalation della conformità.

Gli organismi notificati classificano i rilievi degli audit secondo il proprio sistema, di norma come non conformità maggiori o minori. Le definizioni e le scadenze per le risposte sono stabilite nelle regole di certificazione dell’organismo notificato e nel contratto stipulato con esso; leggetele con largo anticipo rispetto all’inizio dell’audit.

Tempistiche per rispondere dopo un’ispezione

Dopo la riunione di chiusura, la MHRA invia una lettera successiva all’ispezione, che elenca le carenze. La lettera richiede una risposta entro 28 giorni, con le azioni correttive proposte e le relative tempistiche di attuazione. Le linee guida MHRA per rispondere a una lettera successiva a un’ispezione sono concise. Rispondete direttamente sotto ogni carenza nel documento Word fornito. Indicate cosa farete e entro quale data. Considerate il problema sistemico e le altre sedi, non soltanto il singolo esempio citato. Aggiungete azioni intermedie quando la soluzione a lungo termine richiede tempo e non inviate prove a meno che non vengano richieste. Se prevedete di non rispettare una data concordata, informate l’ispettore prima che scada.

Se l’ispettore accetta la risposta, il certificato GMP viene rilasciato insieme al rapporto d’ispezione. Una risposta non accettabile può portare a un’escalation della conformità, qualora anche le richieste successive ricevano risposte insoddisfacenti.

Gestite ogni rilievo come una CAPA, con un’indagine sulla causa profonda, e pianificate fin dall’inizio come dimostrare l’efficacia della correzione. Il nostro articolo sulla verifica dell’efficacia delle CAPA tratta questo passaggio, che sarà il primo esaminato dal prossimo ispettore.

Lista di controllo per la preparazione all’audit nel mese precedente

Supponendo che il sistema stesso sia in ordine:

1. Riemettere il site master file o il manuale della qualità se sono intervenute modifiche.
2. Documentare la motivazione di ogni deviazione e CAPA scaduta.
3. Confrontare le revisioni recenti delle SOP con il completamento della formazione.
4. Esaminare un sistema computerizzato per verificare gli accessi e la revisione dell’audit trail.
5. Raccogliere le prove della chiusura delle azioni relative all’ispezione precedente.
6. Designare il referente, il verbalizzante, il coordinatore della sala di supporto e il revisore, quindi simulare una richiesta.
7. Informare le persone che potrebbero essere intervistate.

La preparazione all’ispezione si decide molto prima dell’arrivo della lettera. L’ultimo mese serve a confermare che un sistema già funzionante continui a esserlo; l’ispezione simulata consente di verificarlo. Se al momento gestite il programma di audit, i rilievi e il follow-up delle CAPA tramite fogli di calcolo, InnoQualis Internal Audits riunisce programma, liste di controllo, rilievi e chiusure in un unico spazio, con un audit trail di sola aggiunta.