Inspektionsbereitschaft für MHRA-GMP-Inspektionen und Audits durch Benannte Stellen

Das Schreiben der MHRA-Inspektionsbehörde oder der Auditplan Ihrer Benannten Stelle trifft meist ein, wenn das Qualitätsteam ohnehin schon voll ausgelastet ist. Die Versuchung ist groß, die Wochen vor dem Besuch mit Aufräumarbeiten zu verbringen: Unterschriften nachzufassen und alle CAPAs zu schließen, die sich schnell schließen lassen. Ein erfahrener Inspektor erkennt das sofort. Inspektionsbereitschaft ist ein Zustand, in dem sich das Qualitätssystem entweder befindet oder nicht. Die Vorbereitungszeit dient dazu, diesen Zustand zu bestätigen und festgestellte Lücken zu schließen. Dieser Artikel behandelt, was bereitliegen sollte, wie Sie eine aussagekräftige simulierte Inspektion durchführen, wie Sie einen Frontroom und Backroom einrichten, wie Sie Anfragen am Tag selbst bearbeiten, wie die MHRA Feststellungen einstuft und welche Fristen anschließend gelten.

Was bei einer MHRA-GMP-Inspektion und einem Audit durch eine Benannte Stelle geprüft wird

Die beiden Besuche beruhen auf unterschiedlichen Rechtsgrundlagen, prüfen aber dasselbe: ob das System, das Sie auf dem Papier beschreiben, dem System entspricht, nach dem die Mitarbeitenden tatsächlich arbeiten.

Für Arzneimittel legt die MHRA ihr Vorgehen in ihren Leitlinien zu GMP- und GDP-Inspektionen dar. Jeder Hersteller und Großhändler erhält eine Risikoeinstufung; Inspektionen werden für die höchsten Einstufungen priorisiert. Routineinspektionen werden im Voraus angekündigt, das Programm für Inspektionen mit kurzer Vorankündigung kann jedoch nur wenig oder gar keine Vorwarnung bieten. Ausgelöste Inspektionen, beispielsweise aufgrund eines Hinweisgebers oder einer anderen Aufsichtsbehörde, können ganz ohne Vorwarnung stattfinden. Vor einer Routineinspektion füllen Sie einen GMP-Compliance-Bericht vor der Inspektion aus und senden ihn an den Inspektor. Vor Ort befragt das Team Mitarbeitende, prüft Dokumente und begeht die Betriebsstätte. Bei Verdacht auf schwerwiegende Nichteinhaltung kann es den Schwerpunkt ändern. Eine eng gefasste Agenda garantiert daher keinen eng begrenzten Besuch.

Für Medizinprodukte gemäß EU-MDR 2017/745 verlangt Anhang IX Abschnitt 3.3, dass die Benannte Stelle mindestens alle 12 Monate Überwachungsaudits und -bewertungen durchführt. Abschnitt 3.4 schreibt unangekündigte Audits mindestens alle fünf Jahre vor, und zwar an Ihrem Standort sowie gegebenenfalls bei Lieferanten und Unterauftragnehmern. Der Plan für das unangekündigte Audit wird Ihnen nicht offengelegt. Damit steht fest, dass Bereitschaft keine saisonale Aktivität sein kann. Wenn Sie auch Großbritannien beliefern, führt Ihre britische Benannte Stelle ihre Audits nach den UK Medical Devices Regulations 2002 gemäß ihrem eigenen Programm durch.

Dokumentensatz für die Inspektionsbereitschaft

Ein Inspektor bildet sich innerhalb der ersten Stunde anhand einer kleinen Auswahl an Dokumenten einen Eindruck von Ihrem Standort. Halten Sie diese aktuell, untereinander konsistent und schnell auffindbar.

Die Leitlinien zur Standort-Stammdatei finden Sie in Teil III des EudraLex-Bandes 4. Sie verlangen, dass die Datei eine Ausgabenummer, ein Inkrafttretensdatum und ein Überprüfungsdatum enthält. Wurde Ihre Datei zuletzt vor der jüngsten Änderung der QP oder der Aufnahme eines neuen Vertragslabors überprüft, aktualisieren Sie sie zuerst. Sie gehört zu den Dokumenten, die Inspektoren zur Planung heranziehen.

Offene Abweichungen und CAPA erfordern die meiste Vorbereitung, denn sie zeigen, wie sich das Qualitätssystem unter Belastung verhält. Für jeden Punkt, dessen Zieldatum überschritten ist, sollte die Akte angeben, warum, wer die Fristverlängerung genehmigt hat und welche vorläufige Kontrolle das Produkt schützt. Eine seit fünf Monaten offene Abweichung ohne vorläufige Maßnahme und mit vager Grundursache ist eine häufige Ursache für eine schwerwiegende Feststellung.

Wählen Sie für die Schulungen eine Stichprobe der in den letzten sechs Monaten überarbeiteten SOPs aus und prüfen Sie, ob jede Person, die die betreffende Aufgabe ausführt, vor der Durchführung der Arbeit zur neuen Version geschult wurde. Mit dieser einen Prüfung lassen sich die meisten Probleme mit der Schulungsmatrix erkennen. Unser Artikel zur GMP-Schulungsmatrix behandelt, wie Sie die Matrix so strukturieren, dass sie einer Inspektion standhält.

Bei der Datenintegrität erwarten die GXP-Leitlinien der MHRA zur Datenintegrität, dass die routinemäßige Datenüberprüfung eine dokumentierte Überprüfung des Audit-Trails umfasst, wenn eine Risikobewertung diese als erforderlich einstuft. Prüfen Sie ein computergestütztes GxP-System, beispielsweise ein HPLC-Datensystem, von Anfang bis Ende: Wer hat welche Zugriffsrechte? Sind die Konten individuell? Wann und von wem wurde der Audit-Trail zuletzt überprüft? Und was hat die Überprüfung ergeben?

Eine aussagekräftige simulierte Inspektion durchführen

Eine simulierte Inspektion lohnt sich nur, wenn jemand bereit ist, Dinge aufzudecken. Beauftragen Sie einen Auditor, der die geprüften Prozesse nicht aufgebaut hat, beispielsweise einen externen Berater oder einen Kollegen von einem Schwesterstandort. Stellen Sie ihm alles zur Verfügung, was auch ein echter Inspektor erhalten würde, einschließlich Ihres letzten Inspektionsberichts und Ihrer Listen zu Abweichungen, Beschwerden und CAPA, und lassen Sie ihn selbst entscheiden, wohin er geht.

Führen Sie die Inspektion über ein bis zwei volle Tage durch und richten Sie den echten Frontroom und Backroom ein, damit neben den Inhalten auch die Abläufe geprüft werden. Bitten Sie den simulierten Inspektor um drei Dinge, die ein MHRA-Inspektor häufig tut. Verfolgen Sie eine Charge oder ein Medizinproduktlos vom Wareneingang bis zur Freigabe und ziehen Sie unterwegs alle zugehörigen Aufzeichnungen heran. Wählen Sie eine kürzlich erfolgte Änderungskontrolle aus und verfolgen Sie sie bis zu den aktualisierten SOPs und Schulungen. Befragen Sie Mitarbeitende an ihrem Arbeitsplatz dazu, was sie tun würden, wenn etwas schiefginge.

Stufen Sie die simulierten Feststellungen nach derselben Skala aus kritisch, schwerwiegend und sonstig ein, die auch die MHRA verwendet. Erfassen Sie sie wie echte Feststellungen und leiten Sie für jede eine CAPA ein. Wenn Ihr Programm für interne Audits bereits regelmäßige Audits im Inspektionsstil umfasst, kann die simulierte Inspektion dieses Audit mit strengeren Vorgaben sein.

Frontroom und Backroom einrichten

Im Frontroom arbeitet der Inspektor. Halten Sie es einfach: ein Tisch, ein Bildschirm für elektronische Aufzeichnungen, ein namentlich benannter Gastgeber, der die ganze Zeit anwesend bleibt, und ein Protokollführer, der jede Frage, jedes vorgelegte Dokument und jede Bemerkung festhält. Fachexperten kommen bei Bedarf hinzu und gehen wieder, sobald ihr Beitrag nicht mehr benötigt wird.

Im Backroom werden Anfragen bearbeitet. Er benötigt einen Koordinator, ein Anfragenprotokoll, Personen, die wissen, wo die Aufzeichnungen zu finden sind, und einen Prüfer, der jedes Dokument liest, bevor es in den Frontroom gelangt. Der Prüfer kontrolliert, ob es sich um das angeforderte Dokument handelt, ob es die aktuelle Version ist, ob es vollständig und lesbar ist und ob das Team seinen Inhalt kennt, bevor der Inspektor es liest.

Das Anfragenprotokoll ist das nützlichste Hilfsmittel während der Inspektion. Jede Zeile enthält den Zeitpunkt der Anfrage, den genauen Wortlaut, die für das Heraussuchen zuständige Person, den Zeitpunkt der Bereitstellung und etwaige Rückfragen. Am Ende jedes Tages gehen Gastgeber und Koordinator das Protokoll und die Notizen des Protokollführers gemeinsam durch, um Themen zu erkennen. Drei Anfragen zur selben Reinigungsvalidierung deuten meist darauf hin, dass sich eine Feststellung abzeichnet. Der Backroom kann dann das vollständige Bild vorbereiten, bevor Tag zwei beginnt.

Anfragen am Tag selbst beantworten

Beantworten Sie die gestellte Frage. Wenn Sie die Antwort nicht kennen, sagen Sie das und nennen Sie die Person, die sie kennt. Holen Sie diese Person dann dazu. Spekulieren Sie nicht darüber, was vermutlich in einer Verfahrensanweisung steht. Holen Sie sie herbei. Wenn eine Aufzeichnung fehlerhaft ist, sagen Sie das und zeigen Sie die Abweichung oder CAPA, mit der sie bearbeitet wird. Inspektoren würdigen ein System, das eigene Probleme erkannt hat.

Bereiten Sie die Personen, die wahrscheinlich befragt werden, darauf vor, ihre eigene Arbeit mit eigenen Worten zu beschreiben und zu zeigen, wo sie Dinge dokumentieren. Ein Mitarbeiter, der sagt: „Ich vergleiche das Etikett mit dem Chargenprotokoll und halte die Linie an, wenn sie nicht übereinstimmen“, wirkt weitaus überzeugender als jemand, der Abschnittsnummern zitiert.

Wenn der Inspektor einen Punkt anspricht, den Sie für falsch halten, weisen Sie höflich und mit Belegen darauf hin, bevor das Abschlussgespräch stattfindet. Beim Abschlussgespräch erörtert der Inspektor die Mängel und vereinbart Fristen für Korrekturmaßnahmen. Korrigieren Sie sachliche Missverständnisse dann, solange sich die Feststellung noch ändern lässt.

Wie die MHRA Inspektionsfeststellungen einstuft

Die MHRA stuft Mängel in drei Kategorien ein. Ein kritischer Mangel hat ein für Patienten schädliches Produkt hervorgebracht oder birgt ein erhebliches Risiko, ein solches hervorzubringen. Ein schwerwiegender Mangel ist nicht kritisch, weist jedoch auf eine erhebliche Abweichung von GMP oder der Zulassung hin, kann dazu führen, dass ein Produkt nicht seiner Genehmigung für das Inverkehrbringen entspricht, oder deutet auf ein Versagen bei der Chargenfreigabe oder der Erfüllung der gesetzlichen Pflichten der QP hin. Eine Kombination mehrerer „sonstiger“ Mängel kann als schwerwiegend eingestuft werden. Alles, was weder als kritisch noch als schwerwiegend eingestuft werden kann, aber dennoch von GMP abweicht, gilt als „sonstig“.

Stellt der Inspektor kritische Mängel fest oder stellt er fest, dass zuvor vereinbarte Maßnahmen nicht umgesetzt wurden, wird der Fall an die Inspection Action Group weitergeleitet. Diese kann eine Zulassung verweigern oder aussetzen, die Inspektionshäufigkeit erhöhen oder eine Besprechung mit dem Zulassungsinhaber ansetzen. Bei mangelhafter Compliance, die diese Schwelle nicht erreicht, kann stattdessen das Verfahren zur Eskalation der Compliance greifen.

Benannte Stellen stufen Auditfeststellungen nach ihrem eigenen System ein, meist als schwerwiegende und geringfügige Nichtkonformitäten. Die Definitionen und Fristen für Ihre Antwort sind in den Zertifizierungsregeln der Benannten Stelle und Ihrem Vertrag mit ihr festgelegt. Lesen Sie diese daher lange vor Beginn des Audits.

Fristen nach einer Inspektion

Nach dem Abschlussgespräch sendet die MHRA ein Schreiben nach der Inspektion, in dem die Mängel aufgeführt sind. Das Schreiben verlangt innerhalb von 28 Tagen eine Antwort mit Ihren vorgeschlagenen Korrekturmaßnahmen und einem Zeitplan für deren Umsetzung. Die Leitlinien der MHRA zur Beantwortung eines Schreibens nach einer Inspektion sind kurz. Beantworten Sie jeden Mangel direkt darunter im bereitgestellten Word-Dokument. Geben Sie an, was Sie bis zu welchem Datum tun werden. Berücksichtigen Sie das systemische Problem und andere Standorte, nicht nur das einzelne angeführte Beispiel. Ergänzen Sie vorläufige Maßnahmen, wenn die langfristige Lösung Zeit benötigt, und senden Sie keine Nachweise, sofern nicht danach gefragt wird. Wenn Sie einen zugesagten Termin nicht einhalten können, informieren Sie den Inspektor, bevor er verstreicht.

Akzeptiert der Inspektor die Antwort, folgt das GMP-Zertifikat zusammen mit dem Inspektionsbericht. Eine nicht akzeptable Antwort kann zu einer Eskalation der Compliance führen, wenn auch weitere Anfragen nicht zufriedenstellend beantwortet werden.

Behandeln Sie jede Feststellung als CAPA mit einer Untersuchung der Grundursache und planen Sie von Anfang an, wie Sie die Wirksamkeit der Korrektur nachweisen werden. Unser Beitrag zur Überprüfung der CAPA-Wirksamkeit behandelt diesen Schritt, auf den der nächste Inspektor zuerst achten wird.

Checkliste zur Auditbereitschaft für den Monat vor dem Besuch

Vorausgesetzt, das System selbst ist in Ordnung:

1. Geben Sie die Standort-Stammdatei oder das Qualitätsmanagementhandbuch neu heraus, falls sich etwas geändert hat.
2. Dokumentieren Sie die Begründung für jede überfällige Abweichung und CAPA.
3. Gleichen Sie kürzlich überarbeitete SOPs stichprobenartig mit dem Abschluss der Schulungen ab.
4. Prüfen Sie ein computergestütztes System hinsichtlich Zugriff und Überprüfung des Audit-Trails.
5. Stellen Sie die Nachweise zusammen, dass die Maßnahmen aus der vorherigen Inspektion abgeschlossen sind.
6. Benennen Sie Gastgeber, Protokollführer, Backroom-Koordinator und Prüfer und proben Sie eine Anfrage.
7. Informieren Sie die Personen, die wahrscheinlich befragt werden.

Die Inspektionsbereitschaft wird lange vor Eingang des Schreibens entschieden. Der letzte Monat dient dazu, ein bereits funktionierendes System zu bestätigen; bei der simulierten Inspektion zeigt sich, ob es tatsächlich funktioniert. Wenn Ihr Auditprogramm, Ihre Feststellungen und die Nachverfolgung von CAPA derzeit in Tabellenkalkulationen verwaltet werden, bündelt InnoQualis Interne Audits Programm, Checklisten, Feststellungen und Abschluss an einem Ort und bietet einen nur erweiterbaren Audit-Trail.