Préparation aux inspections GMP de la MHRA et aux audits des organismes notifiés

La lettre de l’inspectorat de la MHRA, ou le plan d’audit de votre organisme notifié, arrive généralement alors que l’équipe qualité est déjà à pleine capacité. La tentation est de consacrer les semaines précédant la visite à tout mettre en ordre : courir après les signatures et clôturer les CAPA qui peuvent l’être rapidement. Un inspecteur expérimenté reconnaît ce que cela signifie. La préparation à une inspection est un état dans lequel le système qualité se trouve ou non, et la période qui précède la visite sert à le confirmer et à corriger les écarts constatés. Cet article explique ce qu’il faut préparer, comment mener une inspection simulée réellement instructive, comment organiser une salle principale et une salle de coordination, comment traiter les demandes le jour de la visite, comment la MHRA classe les constatations et quels sont les délais de réponse par la suite.

Ce que vérifient une inspection GMP de la MHRA et un audit d’un organisme notifié

Ces deux visites reposent sur des bases juridiques différentes, mais évaluent la même chose : le système que vous décrivez sur papier est-il bien celui que les personnes appliquent au quotidien ?

Pour les médicaments, la MHRA expose son approche dans ses directives relatives aux inspections GMP et GDP. Chaque fabricant et grossiste se voit attribuer un niveau de risque, et les inspections sont priorisées en fonction des niveaux les plus élevés. Les inspections de routine sont annoncées à l’avance, même si le programme de préavis court peut ne laisser que peu de temps, voire aucun, et les inspections déclenchées, par exemple par un lanceur d’alerte ou un autre organisme de réglementation, peuvent ne donner aucun préavis. Avant une inspection de routine, vous remplissez un rapport de conformité préalable à l’inspection GMP et l’envoyez à l’inspecteur. Sur place, l’équipe interroge les personnes, examine les documents et parcourt les installations. Elle peut aussi réorienter l’inspection si elle soupçonne une non-conformité grave ; un ordre du jour restreint ne garantit donc pas une visite limitée.

Pour les dispositifs médicaux relevant du règlement européen MDR 2017/745, l’annexe IX, section 3.3, exige que l’organisme notifié réalise des audits et évaluations de surveillance au moins une fois tous les 12 mois. La section 3.4 exige des audits inopinés au moins une fois tous les cinq ans, sur votre site et, le cas échéant, chez vos fournisseurs et sous-traitants. Le plan des audits inopinés ne vous est pas communiqué, ce qui montre bien que la préparation ne peut être une activité saisonnière. Si vous approvisionnez également la Grande-Bretagne, votre organisme britannique agréé réalise ses audits selon son propre programme, au titre du règlement britannique de 2002 sur les dispositifs médicaux.

Le dossier documentaire de préparation à l’inspection

Un inspecteur se fait une opinion de votre site dès la première heure à partir d’un petit nombre de documents. Assurez-vous qu’ils sont à jour, cohérents entre eux et rapidement accessibles.

Les directives relatives au dossier maître du site figurent dans la partie III du volume 4 d’EudraLex. Elles prévoient que le dossier indique un numéro d’édition, une date d’entrée en vigueur et une date de révision. Si le vôtre n’a pas été révisé depuis la dernière modification du QP ou l’ajout d’un nouveau laboratoire sous contrat, mettez-le à jour en priorité : les inspecteurs s’en servent pour planifier leur visite.

Les déviations et CAPA en cours exigent le plus de préparation, car elles montrent comment le système qualité se comporte sous pression. Pour chaque élément dont la date cible est dépassée, le dossier doit indiquer pourquoi, qui a approuvé la prolongation et quel contrôle provisoire protège le produit. Une déviation ouverte depuis cinq mois, sans action provisoire et avec une cause profonde vague, est une source fréquente de constatation majeure.

Pour la formation, sélectionnez un échantillon de SOP révisées au cours des six derniers mois et vérifiez que chaque personne qui exécute la tâche a été formée à la nouvelle version avant de commencer le travail. Ce test unique permet de repérer la plupart des problèmes de matrice ; notre article sur la matrice de formation GMP explique comment la structurer pour qu’elle soit conforme.

Pour l’intégrité des données, les directives de la MHRA sur l’intégrité des données GXP prévoient que l’examen régulier des données comprenne un examen documenté des pistes d’audit lorsqu’une évaluation des risques le juge nécessaire. Suivez de bout en bout un système informatisé GxP, tel qu’un système de données HPLC : qui dispose de quels accès, si les comptes sont individuels, quand et par qui la piste d’audit a été examinée pour la dernière fois, et quelles en ont été les conclusions.

Mener une inspection simulée réellement instructive

Une inspection simulée n’a de valeur que si la personne qui la mène est disposée à trouver des problèmes. Faites appel à un auditeur qui n’a pas conçu les processus examinés, par exemple un consultant externe ou un collègue d’un autre site. Donnez-lui les mêmes éléments qu’à un véritable inspecteur, notamment le dernier rapport d’inspection et vos listes de déviations, de réclamations et de CAPA, puis laissez-le choisir les sujets à examiner.

Prévoyez un ou deux jours complets avec la véritable salle principale et la salle de coordination, afin de tester aussi bien la logistique que le contenu. Demandez à l’auditeur de réaliser trois vérifications fréquentes lors d’une inspection de la MHRA. Suivre un lot, ou un lot de dispositifs, depuis la réception des marchandises jusqu’à la libération, en récupérant chaque dossier au fil du processus. Choisir une modification récente et la suivre jusqu’à la mise à jour des SOP et des formations. Interroger les opérateurs à leur poste de travail sur ce qu’ils feraient en cas de problème.

Classez les constatations de l’inspection simulée selon la même échelle que celle de la MHRA — critiques, majeures et autres —, consignez-les comme vous le feriez pour une véritable constatation et traitez chacune dans le cadre d’une CAPA. Si votre programme d’audits internes comprend déjà un audit périodique sous forme d’inspection, l’exercice simulé peut prendre la forme de cet audit, avec des consignes plus exigeantes.

Organiser la salle principale et la salle de coordination

La salle principale est celle où travaille l’inspecteur. Faites simple : une table, un écran si les dossiers sont électroniques, un hôte désigné qui reste présent pendant toute la visite et un secrétaire qui consigne chaque question, chaque document présenté et chaque commentaire. Les experts du domaine interviennent au besoin et repartent une fois leur contribution terminée.

La salle de coordination est celle où les demandes sont traitées. Elle nécessite un coordinateur, un registre des demandes, des personnes qui savent où se trouvent les dossiers et un réviseur qui examine chaque document avant son envoi à la salle principale. Le réviseur vérifie qu’il s’agit bien du document demandé, que sa version est à jour, qu’il est complet et lisible, et que l’équipe en connaît le contenu avant que l’inspecteur ne le consulte.

Le registre des demandes est l’outil le plus utile dont vous disposez pendant l’inspection. Chaque ligne indique l’heure de la demande, son libellé exact, la personne chargée de récupérer le document, l’heure à laquelle il a été remis et tout suivi effectué. À la fin de chaque journée, l’hôte et le coordinateur examinent le registre et les notes du secrétaire pour repérer les tendances. Trois demandes portant sur la même validation du nettoyage signifient généralement qu’une constatation se dessine ; la salle de coordination peut alors préparer une vue d’ensemble avant le deuxième jour.

Répondre aux demandes le jour de la visite

Répondez à la question posée. Si vous ne connaissez pas la réponse, dites-le et indiquez qui la connaît, puis faites intervenir cette personne. Ne spéculez pas sur ce qu’une procédure dit probablement : allez la chercher. Si un dossier comporte une erreur, dites-le et montrez la déviation ou la CAPA qui la traite. Les inspecteurs apprécient un système qui a détecté son propre problème.

Préparez les personnes susceptibles d’être interrogées à décrire leur propre travail avec leurs propres mots et à montrer où elles consignent les informations. Un opérateur qui dit « Je vérifie l’étiquette par rapport au dossier de lot et j’arrête la ligne en cas de discordance » est bien plus convaincant qu’une personne qui cite des numéros de sections.

Si l’inspecteur soulève un point que vous estimez erroné, dites-le poliment et fournissez des éléments probants avant la réunion de clôture. Lors de cette réunion, l’inspecteur présente les déficiences et convient des délais pour les actions correctives ; rectifiez alors tout malentendu factuel, tant que la constatation peut encore être modifiée.

Comment la MHRA classe les constatations d’inspection

La MHRA classe les déficiences en trois niveaux. Une déficience critique a entraîné, ou risque fortement d’entraîner, la mise sur le marché d’un produit nocif pour les patients. Une déficience majeure n’est pas critique, mais indique un écart majeur par rapport aux GMP ou à l’autorisation, peut entraîner la production d’un produit non conforme à son autorisation de mise sur le marché, ou révèle une défaillance de la libération des lots ou du respect des obligations légales du QP. Plusieurs déficiences de catégorie « autre » peuvent, ensemble, être classées comme majeures. Tout écart aux GMP qui ne peut être classé comme critique ou majeur relève de la catégorie « autre ».

Si l’inspecteur constate des déficiences critiques ou que des actions convenues précédemment n’ont pas été résolues, le dossier est transmis au groupe d’action de l’inspection, qui peut refuser ou suspendre une autorisation, augmenter la fréquence des inspections ou convoquer une réunion avec le titulaire de l’autorisation. Des problèmes de conformité moins graves peuvent plutôt être soumis au processus d’escalade en matière de conformité.

Les organismes notifiés classent les constatations d’audit selon leur propre système, généralement en non-conformités majeures et mineures. Les définitions et les délais de réponse sont fixés dans les règles de certification de l’organisme notifié et dans votre contrat avec lui ; prenez donc le temps de les lire bien avant le début de l’audit.

Délais de réponse après une inspection

Après la réunion de clôture, la MHRA envoie une lettre post-inspection répertoriant les déficiences. Cette lettre demande une réponse dans les 28 jours, présentant les actions correctives proposées et leur calendrier de mise en œuvre. Les directives de la MHRA sur la réponse à une lettre post-inspection sont brèves. Répondez directement sous chaque déficience dans le document Word fourni. Indiquez ce que vous allez faire et à quelle date. Examinez le problème systémique et les autres sites, au-delà du seul exemple cité. Ajoutez des actions provisoires si la correction à long terme nécessite du temps et n’envoyez pas de justificatifs sauf si on vous en demande. Si vous prévoyez de ne pas respecter une date convenue, informez l’inspecteur avant son échéance.

Si l’inspecteur accepte la réponse, le certificat GMP est délivré avec le rapport d’inspection. Une réponse jugée inacceptable peut entraîner une escalade en matière de conformité si les demandes supplémentaires reçoivent également des réponses insatisfaisantes.

Traitez chaque constatation comme une CAPA, avec une enquête sur la cause profonde, et prévoyez dès le départ comment vous démontrerez l’efficacité de la correction. Notre article sur la vérification de l’efficacité des CAPA traite de cette étape, que le prochain inspecteur examinera en premier.

Liste de contrôle de préparation à l’audit pour le mois précédant la visite

À condition que le système lui-même soit en ordre :

1. Rééditez le dossier maître du site ou le manuel qualité si des éléments ont changé.
2. Documentez les justifications de chaque déviation et CAPA en retard.
3. Comparez les révisions récentes des SOP à l’état d’avancement des formations.
4. Suivez un système informatisé de bout en bout, notamment les accès et l’examen des pistes d’audit.
5. Rassemblez les preuves de clôture des actions liées à l’inspection précédente.
6. Désignez l’hôte, le secrétaire, le coordinateur de la salle de coordination et le réviseur, puis simulez le traitement d’une demande.
7. Préparez les personnes susceptibles d’être interrogées.

La préparation à l’inspection se décide bien avant l’arrivée de la lettre. Le dernier mois sert à confirmer qu’un système fonctionne déjà, et l’inspection simulée permet de vérifier si c’est bien le cas. Si votre programme d’audit, vos constatations et le suivi des CAPA sont actuellement gérés dans des feuilles de calcul, InnoQualis Internal Audits centralise le programme, les listes de contrôle, les constatations et leur clôture, avec une piste d’audit en ajout seulement.