Abweichungsmanagement: ein praxisorientierter Leitfaden zum gesamten Lebenszyklus

Eine Abfülllinie stoppt, weil die Kontrollwaage eine Reihe von Fläschchen zurückgewiesen hat. Es stellt sich heraus, dass eine Etikettenrolle eines neuen Lieferanten das Artwork des Vorjahres trägt. Ein Bediener bemerkt mitten in einer Schicht, dass das Reinigungsprotokoll für den Granulator nie unterschrieben wurde. All dies sind Abweichungen, und ein Inspektor wird sie anhand derselben Fragen beurteilen: Haben Sie sie schnell bemerkt, das Produkt geschützt, die Ursache ermittelt und verhindert, dass es wieder passiert? Dieser Leitfaden beschreibt den Lebenszyklus des Abweichungsmanagements in der Reihenfolge, in der die Arbeit tatsächlich abläuft, mit den regulatorischen Verweisen zu jedem Schritt und den praktischen Entscheidungen, die oft den Unterschied zwischen einer sauberen Akte und einer Inspektionsfeststellung ausmachen.

Was gilt als Abweichung?

Eine Abweichung ist eine Abweichung von einer genehmigten Anweisung oder einem etablierten Standard: einem Schritt im Chargenprotokoll, einer SOP, einer Spezifikation, einem validierten Parameter oder einem Grenzwert für die Umgebung. Der EU-GMP-Leitfaden ist eindeutig. Kapitel 5, Absatz 5.15 besagt, dass Abweichungen von Anweisungen oder Verfahren so weit wie möglich vermieden werden sollten und dass eine Abweichung, falls sie auftritt, schriftlich von einer zuständigen Person genehmigt werden sollte, gegebenenfalls unter Einbeziehung der Qualitätskontrolle. Kapitel 1, Absatz 1.8(vii) verlangt, dass wesentliche Abweichungen vollständig dokumentiert und mit dem Ziel untersucht werden, die Grundursache zu ermitteln und Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen umzusetzen.

Medizinproduktehersteller, die nach ISO 13485:2016 arbeiten, werden dasselbe Gebiet unter anderen Begriffen wiedererkennen. Die Norm behandelt nichtkonforme Produkte (Abschnitt 8.3), Datenanalyse (8.4) und Korrekturmaßnahmen (8.5.2). Viele Medizinprodukteunternehmen decken Prozessabweichungen und Produktabweichungen in einem Verfahren ab. Das funktioniert, sofern darin festgelegt ist, für welche Aufzeichnungen eine Produktentscheidung erforderlich ist.

Der praktische Test für die Frage „Handelt es sich um eine Abweichung?“ lautet: Ist etwas, das laut einer schriftlichen Regel hätte geschehen müssen, nicht geschehen, oder ist etwas geschehen, das laut Regel nicht zulässig war? Beschwerden, Ergebnisse außerhalb der Spezifikation und Auditfeststellungen haben üblicherweise eigene Verfahren. Legen Sie die Abgrenzungen schriftlich fest, damit ein Ereignis nicht dreimal erfasst wird.

Geplante und ungeplante Abweichungen

Eine ungeplante Abweichung wird erst im Nachhinein entdeckt: Die falsche Hilfsstoffcharge wurde eingewogen, eine Temperaturabweichung dauerte über Nacht an oder ein Arbeitsschritt wurde ausgelassen. Sie durchläuft unmittelbar den unten beschriebenen Lebenszyklus.

Eine geplante Abweichung ist eine bewusste, vorübergehende Abweichung, die vor ihrem Eintreten bewertet und genehmigt wird. Ein typisches Beispiel ist die Herstellung einer Charge mit einem alternativen, bereits qualifizierten Gerät, während das üblicherweise verwendete Gerät repariert wird, oder die Anwendung eines überarbeiteten Probenahmeplans für eine festgelegte Anzahl von Chargen. Die Aufzeichnung sollte die Begründung, die Risikobewertung, den Umfang (welche Chargen, welche Zeiträume), die QA-Genehmigung vor der Ausführung und eine anschließende Prüfung enthalten, ob die Bedingungen erfüllt wurden.

Zwei Warnungen aus der Praxis. Erstens darf eine geplante Abweichung niemals dazu dienen, die Änderungskontrolle zu umgehen. Wird dieselbe „vorübergehende“ Abweichung dreimal genehmigt, handelt es sich um eine dauerhafte Änderung, die in das Änderungskontrollsystem gehört und durch Validierung abgesichert werden muss. Zweitens kann eine geplante Abweichung keinen Verstoß gegen die Zulassung oder eine registrierte Spezifikation genehmigen. Wenn der Plan dies erfordert, ist eine Änderung der Zulassung der richtige Weg.

Schritt 1: Abweichung zeitnah erkennen und erfassen

Die Qualität aller späteren Schritte hängt von der ersten Aufzeichnung ab. Sie sollte von der Person verfasst werden, die das Problem entdeckt hat, und zwar so zeitnah wie möglich zum Ereignis. Sie sollte Tatsachen festhalten: Was wurde beobachtet, wo und wann, welche Charge, welches Gerät oder Material war betroffen und was war laut Verfahren erforderlich? Einschätzungen zur Ursache gehören in einen späteren Schritt.

Machen Sie die Meldung einfach und sicher. Wenn Bediener Repressalien befürchten, werden Abweichungen erst Tage später bei der Überprüfung des Chargenprotokolls sichtbar, wenn die Beweise bereits verloren sind. Ein kurzer Ersteintrag, den jede Person vor Ort in wenigen Minuten ausfüllen kann und der QA automatisch benachrichtigt, fördert die Erkennung stärker als jedes noch so auffällige Poster, das zum Melden ermutigt.

Schritt 2: Auswirkungen eindämmen

Eindämmung umfasst die Maßnahmen, die Sie in den ersten Stunden ergreifen, um die Ausbreitung des Problems zu verhindern, noch bevor Sie wissen, warum es aufgetreten ist. Typische Maßnahmen sind, die betroffene Charge, Materialien oder Geräte zu sperren, die Linie anzuhalten, Bestände zu separieren, zu prüfen, ob dieselbe Komponentencharge in andere Chargen eingegangen ist, und beim Lager nachzufragen, ob bereits Ware versandt wurde.

Dokumentieren Sie jede Eindämmungsmaßnahme mit der ausführenden Person und dem Zeitpunkt. Eine unerklärte Verzögerung von Tagen zwischen Entdeckung und Eindämmung ist selbst ein Mangel. Die Eindämmung trägt auch zur Frage des Umfangs bei, die jede Untersuchung beantworten muss: Welche anderen Chargen, Produkte oder Standorte könnten betroffen sein?

Schritt 3: Nach Risiko klassifizieren

Die Klassifizierung bestimmt, wie viel Untersuchungsaufwand die Abweichung erfordert, wie schnell sie abgeschlossen werden muss und wer sie genehmigt. Die meisten Unternehmen verwenden drei Stufen.

Die Definitionen sind weniger wichtig als ihre konsequente Anwendung. Legen Sie Entscheidungskriterien im Verfahren fest (Produktkontakt, Sterilität, Wirkstärke, Rückverfolgbarkeit, Datenintegrität, Auswirkungen auf regulatorische Einreichungen) und verlangen Sie, dass die klassifizierende Person begründet, warum sie die jeweilige Stufe gewählt hat. ICH Q9(R1), 2023 überarbeitet, enthält ausdrückliche Leitlinien zum Umgang mit Subjektivität bei Risikobewertungen und zur Abstimmung der Formalität der Bewertung auf die Höhe des Risikos. In der Praxis bedeutet dies, dass eine geringfügige Abweichung in einem Absatz bewertet werden kann, während eine kritische Abweichung eine strukturierte Risikobewertung mit den beigefügten Nachweisen verdient.

Überprüfen Sie die Klassifizierung erneut, sobald die Untersuchung belastbare Fakten erbracht hat. Stellt sich heraus, dass eine als geringfügig erfasste Abweichung drei Chargen betrifft, sollte sie hochgestuft und die Begründung dokumentiert werden.

Schritt 4: Grundursache untersuchen

EU-GMP-Kapitel 1, Absatz 1.4(xiv) setzt den Maßstab: Es ist eine angemessene Stufe der Grundursachenanalyse anzuwenden, die anhand der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements festgelegt wird. Lässt sich die tatsächliche Grundursache nicht ermitteln, sollten die wahrscheinlichsten Ursachen identifiziert und angegangen werden. Wird menschliches Versagen vermutet, muss dies begründet werden, nachdem sichergestellt wurde, dass Prozess-, Verfahrens- oder systembedingte Probleme nicht übersehen wurden.

Diesen letzten Satz greifen Inspektoren besonders häufig auf. „Bedienfehler, Bediener erneut geschult“ schließt eine Akte schnell, verhindert aber fast nie ein erneutes Auftreten. Fragen Sie, warum der Fehler möglich war. War der Schritt im Chargenprotokoll mehrdeutig? Wurden zwei ähnliche Materialien nebeneinander gelagert? War der Bediener für die aktuelle oder die vorherige SOP-Version qualifiziert? War die Schicht unterbesetzt?

Wählen Sie das passende Instrument für das Problem. Die Fünf-Warum-Methode eignet sich für einen einzelnen, linearen Fehler. Ein Fischgrätendiagramm hilft, wenn mehrere Faktoren beteiligt sein könnten. Eine Rekonstruktion des zeitlichen Ablaufs ist bei Temperaturabweichungen und Verwechslungen oft am hilfreichsten. Unabhängig von der Methode sollte der Untersuchungsbericht die Nachweise für die Schlussfolgerung, die berücksichtigten und ausgeschlossenen Alternativen sowie die Bewertung des Umfangs weiterer betroffener Chargen aufzeigen.

Schritt 5: Über die Produktentscheidung befinden

Die Produktentscheidung legt fest, was mit dem Produkt geschieht: Freigabe, Nacharbeit, Wiederaufarbeitung, Zurückweisung oder bei Medizinprodukten Annahme im Rahmen einer Sonderfreigabe. Es handelt sich um eine Qualitätsentscheidung, die von einer dazu befugten Person auf Grundlage der Untersuchung und Risikobewertung getroffen werden sollte.

Bei Arzneimitteln erlaubt Abschnitt 3 von Anhang 16 des EU-GMP-Leitfadens einer Sachkundigen Person, die Zertifizierung einer Charge mit einer unerwarteten Abweichung nur dann in Erwägung zu ziehen, wenn die registrierten Spezifikationen erfüllt sind, die Abweichung gründlich untersucht und die Grundursache korrigiert wurde und ein Qualitätsrisikomanagementprozess zu dem Schluss gekommen ist, dass die Auswirkungen auf Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit vernachlässigbar sind. Dieselbe Abweichung gilt definitionsgemäß bei erneutem Auftreten nicht mehr als unerwartet.

Bei Medizinprodukten erlaubt Abschnitt 8.3.2 der ISO 13485:2016 die Annahme eines nichtkonformen Produkts im Rahmen einer Sonderfreigabe nur, wenn eine Begründung vorliegt, eine Genehmigung eingeholt wurde und die regulatorischen Anforderungen erfüllt sind. Dabei muss die Identität der genehmigenden Person dokumentiert werden. Wird ein nichtkonformes Produkt nach der Auslieferung entdeckt, verlangt Abschnitt 8.3.3 Maßnahmen, die den Auswirkungen angemessen sind. Dies kann zu einer Vigilanzmeldung gemäß Artikel 87 der EU-MDR 2017/745 führen, wenn ein schwerwiegendes Vorkommnis oder eine Sicherheitskorrekturmaßnahme im Feld vorliegt.

Schritt 6: Mit CAPA verknüpfen

Nicht jede Abweichung erfordert eine CAPA. Ein einmaliges geringfügiges Ereignis mit einer eindeutigen, eingedämmten Ursache kann mit einer Korrektur abgeschlossen werden. Eine Abweichung erfordert eine CAPA, wenn die Grundursache auf eine systemische Schwäche hindeutet, wenn sie erneut auftritt oder wenn das Risiko so hoch ist, dass es unklug wäre, sich allein auf die Korrektur zu verlassen.

Die Verknüpfung sollte in beiden Aufzeichnungen ausdrücklich enthalten sein. In der Abweichungsaufzeichnung wird angegeben, welche CAPA ihre Grundursache behandelt; in der CAPA werden alle Abweichungen aufgeführt, deren erneutes Auftreten sie verhindern soll. Diese Verknüpfung in beide Richtungen ermöglicht es Ihnen, bei der Wirksamkeitsprüfung nachzuweisen, dass das Problem nicht erneut aufgetreten ist. Sie erfüllt außerdem Artikel 10(9) der EU-MDR, der verlangt, dass das Qualitätssystem eines Medizinprodukteherstellers das Management von Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen sowie die Überprüfung ihrer Wirksamkeit abdeckt. Abschnitt 8.5.2 der ISO 13485 fordert dasselbe.

Schritt 7: Abweichungen im Zeitverlauf analysieren

Eine einzelne Abweichung sagt etwas über ein Ereignis aus. Abweichungen über ein Jahr hinweg sagen etwas über Ihr System aus. EU-GMP-Kapitel 1, Absatz 1.10(iv) verlangt, dass die Produktqualitätsüberprüfung alle wesentlichen Abweichungen, ihre Untersuchungen und die Wirksamkeit der daraus resultierenden CAPAs umfasst. Abschnitt 8.4 der ISO 13485 verlangt die Datenanalyse, zu der in der Praxis auch Trends bei Nichtkonformitäten gehören.

Analysieren Sie mehr als nur die Anzahl. Nützliche Auswertungen umfassen die Kategorie der Grundursache, Prozessschritt, Produkt, Gerät, Bereich, Schicht und Zeit bis zum Abschluss. Achten Sie auf wiederkehrende Grundursachen unter verschiedenen Abweichungsnummern, etwa drei „unabhängige“ Kennzeichnungsfehler auf derselben Verpackungslinie innerhalb eines Quartals. Beobachten Sie auch den Anteil der Abweichungen, die als menschliches Versagen abgeschlossen werden: Ist er hoch, brechen Ihre Untersuchungen wahrscheinlich zu früh ab.

Betrachten Sie einen wachsenden Rückstand offener Abweichungen als Qualitätssignal. Inspektoren fragen regelmäßig nach der Liste offener Abweichungen samt Bearbeitungsdauer. Kennen Sie Ihre Zahlen, bevor sie danach fragen.

Was Abweichungsmanagement-Software leisten sollte

Papier und Tabellenkalkulationen erschweren die anspruchsvollsten Aufgaben: die Verknüpfung mit CAPAs, die Sicherstellung von Genehmigungen und die Trendanalyse über mehrere Jahre. Prüfen Sie bei der Bewertung von Abweichungsmanagement-Software, ob sie den Erstbericht mit Zeitstempel und Identität der meldenden Person erfasst; die Klassifizierung anhand Ihrer eigenen Risikokriterien unterstützt; Untersuchung, Nachweise und Produktentscheidung in einer Aufzeichnung zusammenführt; Genehmigungen über elektronische Signaturen verlangt, die den Erwartungen von EU-GMP-Anhang 11 entsprechen; einen nicht bearbeitbaren Audit-Trail führt; Abweichungen in beide Richtungen mit CAPAs verknüpft; und Filterung und Trendanalysen nach Grundursache, Produkt und Bereich ermöglicht, ohne Daten in eine Tabellenkalkulation exportieren zu müssen.

Bitten Sie bei einer Demonstration darum, eine Neuklassifizierung und eine mit einer bestehenden CAPA verknüpfte Abweichung zu sehen. Diese Abläufe zeigen besonders viel.

Fazit

Führen Sie Abweichungen als einen durchgängigen Lebenszyklus mit klaren Übergaben: Erfassen Sie Fakten zeitnah, dämmen Sie innerhalb weniger Stunden ein, klassifizieren Sie anhand schriftlicher Kriterien, untersuchen Sie über „menschliches Versagen“ hinaus, treffen Sie die Produktentscheidung mit der richtigen Befugnis, verknüpfen Sie systemische Ursachen mit CAPA und analysieren Sie mindestens vierteljährlich die Gesamtheit der Abweichungen. Der EU-GMP-Leitfaden, EudraLex Band 4 und ISO 13485:2016 legen die Erwartungen fest. Ihr Verfahren sollte Schritt für Schritt zeigen, wie Sie diese erfüllen.

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