Qualitätsrisikomanagement in der Praxis: ICH Q9(R1) anwenden

Die meisten Qualitätsteams haben bereits eine SOP zum Risikomanagement, eine FMEA-Vorlage in einer Tabellenkalkulation und eine Fünf-mal-fünf-Matrix. Außerdem haben sie einen Stapel Risikobewertungen, die erst nach der Entscheidung verfasst, von den anwesenden Personen bewertet und nie wieder geöffnet wurden. Fragen Sie: „Zeigen Sie mir, wie das Risiko diese Entscheidung beeinflusst hat“, lautet die ehrliche Antwort: Die Entscheidung kam zuerst.

Dieser Artikel schließt diese Lücke. Er behandelt die Änderungen durch die Überarbeitung von ICH Q9 im Jahr 2023, den angemessenen Formalitätsgrad für eine Risikofrage, die Auswahl zwischen FMEA, Risikoeinstufung und HACCP sowie die Integration des Qualitätsrisikomanagements in Abweichungen, Änderungskontrolle und CAPA. Abschließend wird erläutert, wie sich dies für Hersteller von Medizinprodukten und Kombinationsprodukten von ISO 14971 unterscheidet.

Was sich mit ICH Q9(R1) im Jahr 2023 geändert hat

ICH Q9(R1) wurde im Januar 2023 von der ICH verabschiedet und trat im Juli 2023 in der EU in Kraft. Das Prozessmodell ist unverändert: Risikobewertung (Gefahrenidentifizierung, Analyse, Bewertung), Risikokontrolle, Risikokommunikation und Risikoüberprüfung. Geändert hat sich die Anleitung zur praktischen Anwendung.

Subjektivität. Der neue Abschnitt 5.3 hält ausdrücklich fest, dass Subjektivität jede Phase beeinflussen kann, insbesondere die Gefahrenidentifizierung sowie die Einschätzung von Wahrscheinlichkeit und Schweregrad. Er benennt die Ursachen: Unterschiede darin, wie Beteiligte Gefahren und Schäden wahrnehmen, unzureichend definierte Risikofragen und Werkzeuge mit schlecht konzipierten Bewertungsskalen. Die Leitlinie erkennt an, dass sich Subjektivität nicht beseitigen lässt, und fordert, sie durch die Berücksichtigung von Verzerrungen und Annahmen, den sachgerechten Einsatz von Werkzeugen und die bestmögliche Nutzung relevanter Daten zu kontrollieren.

Formalität. Abschnitt 5.1 ersetzt die frühere Unterscheidung zwischen formal und informell. Formalität ist ein Kontinuum; die Einordnung hängt von drei Faktoren ab: Unsicherheit (wie viel Sie über Gefahren und Schäden nicht wissen), Bedeutung (wie stark die Entscheidung die Produktqualität beeinflusst) und Komplexität. Außerdem wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass Ressourcenbeschränkungen keine Rechtfertigung für einen geringeren Formalitätsgrad sein sollten.

Risikobasierte Entscheidungsfindung. Abschnitt 5.2 beschreibt drei Arten der Entscheidungsfindung: eine stark strukturierte Analyse von Optionen, weniger strukturierte Entscheidungen auf Grundlage vorhandenen Wissens und regelbasierte Entscheidungen, bei denen eine SOP das Ergebnis bereits vorgibt. Alle drei sind legitim. Entscheidend ist, zu wissen, welche Art Sie nutzen und warum.

Produktverfügbarkeit. Im ersten Grundsatz wird nun darauf hingewiesen, dass Qualitätsrisiken auch Situationen umfassen, in denen die Produktverfügbarkeit beeinträchtigt werden könnte, was zu einer Schädigung von Patienten führen kann. Abschnitt 6.1 behandelt Qualitäts- und Herstellungsprobleme als wesentliche Ursache von Engpässen und nennt Faktoren, die zu beachten sind: Prozessvariabilität und Beherrschungszustand, alternde Anlagen und Ausrüstung sowie die Überwachung ausgelagerter Tätigkeiten und Lieferanten.

Es gibt auch kleinere Änderungen. In der Prozessbeschreibung wurde „Risikoidentifizierung“ durch „Gefahrenidentifizierung“ ersetzt. Im Abschnitt zur Risikoüberprüfung wird weiterhin erwartet, dass die ursprüngliche Bewertung erneut geprüft wird, wenn geplante Ereignisse (Produktüberprüfung, Audits, Änderungskontrolle) oder ungeplante Ereignisse (Untersuchungen von Fehlern, Rückrufe) die ursprüngliche Entscheidung beeinflussen könnten – ein Punkt, der leicht aus dem Blick gerät.

Festlegen des angemessenen Formalitätsgrads für eine Risikofrage

Überführen Sie Abschnitt 5.1 in eine kurze Entscheidungshilfe innerhalb Ihres QRM-Verfahrens, damit die Wahl des Formalitätsgrads bewusst getroffen und dokumentiert wird:

Zwei Dinge sind wichtiger als der genaue Wortlaut der Tabelle. Erstens: Dokumentieren Sie, warum Sie den jeweiligen Formalitätsgrad gewählt haben. „Niedriger Formalitätsgrad: gleichwertiges Teil, gleicher Lieferant, gleiches Materialzertifikat, keine Änderung des qualifizierten Zustands“ braucht nur eine Zeile und beantwortet die erste Frage des Inspektors. Zweitens: Ein niedriger Formalitätsgrad bedeutet nicht, dass auf die Überlegungen verzichtet wurde. ICH Q9(R1) besagt, dass Arbeiten mit geringerem Formalitätsgrad in anderen Teilen des Qualitätssystems dokumentiert werden können. Sie dürfen nicht fehlen.

Auswahl des Werkzeugs: FMEA, Risikoeinstufung oder HACCP

Anhang I von ICH Q9(R1) führt die bekannten Werkzeuge auf: grundlegende Moderationsmethoden wie Flussdiagramme und Fischgrätendiagramme, FMEA, FMECA, Fehlerbaumanalyse, HACCP, HAZOP, vorläufige Gefahrenanalyse sowie Risikoeinstufung und Filterung. Wer FMEA standardmäßig für alles einsetzt, erstellt umfangreiche Tabellen für kleine Fragestellungen und vermittelt den Eindruck, Risikobewertung sei bloßer Papierkram. Wählen Sie das Werkzeug passend zur Fragestellung.

FMEA eignet sich, wenn Sie einen Prozess oder ein Gerät in einzelne Schritte unterteilen und fragen müssen, wie jeder davon fehlschlagen kann. Gute Anwendungsfälle sind eine neue Tablettenpresslinie, eine Verpackungslinie mit einem neuen Bildverarbeitungssystem oder ein Reinigungsprozess für eine gemeinsam genutzte Anlage. Die Personen, die den Prozess kennen, sollten beteiligt sein.

Risikoeinstufung und Filterung eignen sich, wenn Sie unterschiedliche Sachverhalte anhand einer gemeinsamen Skala vergleichen müssen. Die Priorisierung von Lieferanten für Audits, die Entscheidung, welche offenen Abweichungen zuerst Untersuchungsressourcen benötigen, oder die Einstufung von SOPs für die regelmäßige Überprüfung sind allesamt Priorisierungsfragen. ICH Q9(R1) nennt die Priorisierung von Standorten für Audits als Anwendungsbeispiel.

HACCP eignet sich, wenn die Gefahren physikalischer, chemischer oder mikrobiologischer Art sind und Kontrollpunkte mit messbaren Grenzwerten festgelegt werden können: Wassersysteme, Kontrolle der Biobelastung vor der Sterilisation oder Umweltüberwachung in einem Reinraum. Die sieben Schritte umfassen die Überwachung kritischer Kontrollpunkte, die Festlegung von Korrekturmaßnahmen und die Überprüfung der Wirksamkeit des Systems – passend für Kontaminationskontrollstrategien.

Behebung von Bewertungsproblemen bei FMEA-Bewertungen im GMP-Umfeld

ICH Q9(R1) nennt „schlecht konzipierte Risikobewertungsskalen“ als Ursache von Subjektivität; bei FMEA richten sie den größten Schaden an. Die Multiplikation von Schweregrad, Auftreten und Entdeckbarkeit ergibt eine Risikoprioritätszahl, die wichtige Unterschiede verschleiert. Ein Fehler mit den Bewertungen 10 für Schweregrad, 1 für Auftreten und 2 für Entdeckbarkeit hat dieselbe RPN wie ein Fehler mit 2, 2 und 5. Der erste kann jedoch einem Patienten schaden, während der zweite nur eine Unannehmlichkeit darstellt.

Drei Änderungen machen FMEA-Bewertungen nachvollziehbar:

1. Legen Sie für jede Bewertungsskala klare Definitionen mit konkreten Bezugspunkten fest. Eine Auftretensbewertung von 3 sollte etwas Beobachtbares bedeuten, etwa „in den letzten 50 Chargen oder im Abweichungsprotokoll der letzten zwei Jahre einmal aufgetreten“ – nicht „gelegentlich“.
2. Behandeln Sie einen hohen Schweregrad als eigenständigen Auslöser. Jede Fehlerart mit einem Schweregrad von 9 oder 10 benötigt unabhängig von der RPN eine Kontrolle.
3. Bewerten Sie anhand von Daten, sofern diese verfügbar sind. Ziehen Sie vor der Besprechung den Verlauf der Abweichungen, Beschwerdetrends und Ausfallzeiten von Geräten heran und dokumentieren Sie die Herkunft jeder Auftretensbewertung. Wenn eine Bewertung auf einer Einschätzung beruht, halten Sie dies fest.

Verknüpfung des Qualitätsrisikomanagements mit Abweichungen, Änderungskontrolle und CAPA

Risikobewertungen in einem separaten Ordner veralten. Halten Sie sie aktuell, indem jeder Qualitätsprozess die Risikoaufzeichnung nutzt und zu ihr beiträgt. Das EU-GMP-Kapitel 1 erwartet dies bereits: Absatz 1.4(xiv) besagt, dass der angemessene Umfang der Ursachenanalyse für Abweichungen anhand der Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements festgelegt werden kann und dass die Wirksamkeit von Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen entsprechend überwacht werden sollte.

Abweichungen. Die Erstklassifizierung (geringfügig, schwerwiegend, kritisch) ist eine risikobasierte Entscheidung und sollte dieselben Schweregraddefinitionen verwenden wie Ihre FMEAs. Wenn eine Untersuchung einen Fehlermodus aufdeckt, den die Prozess-FMEA als unwahrscheinlich eingestuft oder überhaupt nicht aufgeführt hat, ist das ein Anlass für eine Risikoüberprüfung. Ein falsch etikettierter Karton, der in die Verpackung gelangt, weil das Bildverarbeitungssystem einen verschmierten Chargencode nicht erkannt hat, zeigt, dass die Bewertung der Entdeckbarkeit für diesen Fehlermodus zu optimistisch war. Unser Leitfaden zum Abweichungsmanagement behandelt Klassifizierung und Untersuchung ausführlicher.

Änderungskontrolle. Anhang II von ICH Q9(R1) führt das Änderungsmanagement als Anwendungsbereich auf: die Bewertung der Auswirkungen von Änderungen auf Produktqualität und Verfügbarkeit sowie die Entscheidung, was vor der Umsetzung erforderlich ist, etwa zusätzliche Prüfungen, erneute Qualifizierung oder die Kommunikation mit Aufsichtsbehörden. Im Änderungsformular sollte gefragt werden, welche bestehenden Risikobewertungen von der Änderung betroffen sind; außerdem sollte ihre Aktualisierung als Teil des Abschlusses vorgeschrieben werden. Unser Artikel zur Bewertung der Auswirkungen von Änderungen beschreibt die Methode.

CAPA. Eine Korrekturmaßnahme ist eine Risikokontrolle und sollte auch als solche erfasst werden. Beim Abschluss der CAPA sollte das Restrisiko in der betreffenden Bewertung neu bewertet werden; die Wirksamkeitsprüfung sollte feststellen, ob die Häufigkeit des Auftretens tatsächlich gesunken ist. Unser Leitfaden zur Wirksamkeitsprüfung von CAPA zeigt, wie Sie diese Prüfung vor der Umsetzung definieren.

Verfolgen Sie diese Verknüpfungen in der Managementbewertung. Wenn Abweichungen wiederholt durch Fehlermodi verursacht werden, die Ihre FMEAs als geringes Risiko einstufen, müssen die Bewertungen überprüft werden. Das PIC/S-Aide-mémoire zur Umsetzung des QRM (PI 038) enthält Fragen von Inspektoren zur Überprüfung des Restrisikos.

Produktverfügbarkeit als Qualitätsrisiko

ICH Q9(R1) erwartet nun, dass Sie prüfen, ob eine Entscheidung die Versorgung unterbrechen könnte. Ergänzen Sie in der Praxis eine entsprechende Frage in der Änderungskontrolle und Lieferantenqualifizierung: Könnten wir bei einem Fehler die Versorgung mit einem Produkt verlieren, auf das Patienten angewiesen sind? Ein Wirkstoff aus einer einzigen Bezugsquelle, eine Abfülllinie ohne qualifizierte Ausweichmöglichkeit oder ein Auftragslabor, das als einziges für eine Methode validiert ist, stellen allesamt Verfügbarkeitsrisiken dar. Abschnitt 6.1 legt nahe, dass der Formalitätsgrad bei Maßnahmen zur Vermeidung von Engpässen dem Risiko eines Verfügbarkeitsverlusts entsprechen sollte. Außerdem verweist er auf Maßnahmen wie die Überwachung von Prozessabweichungen, die Instandhaltung alternder Anlagen und die Vorqualifizierung alternativer Lieferanten.

Wie sich ICH Q9 vom Produktrisikomanagement nach ISO 14971 unterscheidet

Hersteller von Medizinprodukten fragen oft, ob ihre ISO-14971-Akte Prozess- und QMS-Entscheidungen abdeckt. Die beiden Ansätze überschneiden sich, beantworten jedoch unterschiedliche Fragen.

ISO 14971:2019 befasst sich mit der Sicherheit eines Medizinprodukts über dessen gesamten Lebenszyklus. Sie führt von Gefahren über Gefahrensituationen zu Schäden, verlangt von der obersten Leitung eine Richtlinie zur Akzeptanz von Risiken und schreibt für Risikokontrolloptionen eine feste Rangfolge vor: inhärente Sicherheit durch Konstruktion und Herstellung, anschließend Schutzmaßnahmen und zuletzt Sicherheitsinformationen. Sie endet mit einer Bewertung des Gesamtrestrisikos im Verhältnis zum Nutzen sowie mit der Überwachung während und nach der Produktion, die in die Akte zurückfließt. Anhang I der EU-MDR ergänzt, dass Risiken so weit wie möglich reduziert werden müssen, ohne das Nutzen-Risiko-Verhältnis nachteilig zu beeinflussen.

ICH Q9(R1) befasst sich mit Risiken für die Qualität eines Arzneimittels, die letztlich mit dem Schutz von Patienten zusammenhängen, und gilt für jede Entscheidung im Qualitätssystem: einen Auditplan, eine Reinigungsvalidierungsstrategie oder eine Chargenentscheidung. Die Wahl der Skalen und Akzeptanzkriterien bleibt Ihnen überlassen.

ISO 13485 liegt zwischen beiden. Klausel 4.1.2(b) fordert einen risikobasierten Ansatz zur Steuerung von QMS-Prozessen, und Klausel 7.1 verlangt dokumentierte Risikomanagementprozesse bei der Produktrealisierung. Ein Hersteller von Medizinprodukten nutzt ISO 14971 für das Produkt und einen Ansatz nach dem Vorbild von ICH Q9 für QMS-Entscheidungen wie die Lieferantenüberwachung. Hersteller von Kombinationsprodukten benötigen beide Ansätze mit expliziten Verknüpfungen: Ein FMEA-Fehlermodus eines Prozesses, der zu einer Gefahr für ein Medizinprodukt führt, muss bis zur ISO-14971-Akte rückverfolgbar sein.

Fazit

Wählen Sie diese Woche ein Produkt oder einen Prozess aus und prüfen Sie drei Punkte: Gibt Ihr QRM-Verfahren vor, wie Mitarbeitende den Formalitätsgrad auswählen und dokumentieren sollen? Haben Ihre FMEA-Skalen konkrete, klar definierte Bezugspunkte? Haben die letzten drei abgeschlossenen CAPAs die jeweils zugehörige Risikobewertung aktualisiert? Diese drei Prüfungen zeigen Ihnen, ob das Qualitätsrisikomanagement Entscheidungen beeinflusst oder sie erst im Nachhinein dokumentiert.

Wenn Sie Abweichungen, Änderungsaufzeichnungen und CAPA-Maßnahmen in einem verknüpften System mit einem ausschließlich ergänzbaren Audit-Trail verwalten möchten, ist die InnoQualis-Plattform genau dafür konzipiert.