Auswirkungsbewertung der Änderungskontrolle: eine systemweite Methode mit Beispiel

Ein Schreiben trifft von der Einkaufsabteilung ein: Das Unternehmen, das Ihre HDPE-Tablettenflaschen formt, schließt sein Werk, und der Ersatzlieferant kann in zehn Wochen mit den Lieferungen beginnen. Jemand eröffnet eine Änderungskontrolle, kreuzt „Verpackung“ und „Lieferant“ an und schickt sie zur Unterschrift herum. Sechs Monate später zeigt eine Stabilitätsprüfung eine erhöhte Feuchtigkeitsaufnahme; die Linie läuft langsamer, weil sich die neuen Flaschen am Verschließer verklemmen, und niemand hat die Zulassungsabteilung darüber informiert, dass das Behältnis-Verschlusssystem in den Zulassungsunterlagen beschrieben ist.

So sieht eine schwache Auswirkungsbewertung aus. Dieser Artikel stellt eine Methode vor, mit der Sie eine Änderung auf Systemebene bewerten können, eine Vorlage für die Auswirkungsbewertung, die Sie anpassen können, Hinweise dazu, wie viel Aufwand eine Änderung gemäß ICH Q9(R1) erfordert, sowie ein ausgearbeitetes Beispiel für den Wechsel des Flaschenlieferanten – vom Änderungsantrag bis zur Wirksamkeitsprüfung.

Was die Leitlinien von einer Auswirkungsbewertung im Rahmen der Änderungskontrolle erwarten

ICH Q10, Abschnitt 3.2.3, beschreibt das Änderungsmanagementsystem. Darin heißt es, dass das Qualitätsrisikomanagement zur Bewertung vorgeschlagener Änderungen herangezogen werden sollte und dass Aufwand und Formalität dem Risikoniveau entsprechen sollten. Änderungen sollten anhand der Zulassung und des aktuellen Produkt- und Prozessverständnisses bewertet werden; dabei ist zu entscheiden, ob eine Anpassung der Zulassungsunterlagen erforderlich ist. Die Bewertung sollte von Personen mit der passenden Expertise aus Entwicklung, Herstellung, Qualität, Zulassungsangelegenheiten und gegebenenfalls Medizin vorgenommen werden; außerdem sollten prospektive Bewertungskriterien festgelegt werden. Nach der Umsetzung sollte die Änderung bewertet werden, um zu bestätigen, dass sie ihre Ziele erreicht hat, ohne die Produktqualität zu beeinträchtigen.

Die EU-GMP macht daraus überprüfbare Anforderungen. Kapitel 1, Absatz 1.4(xii) und (xiii), verlangt eine prospektive Bewertung und Genehmigung geplanter Änderungen unter Berücksichtigung behördlicher Meldungen sowie eine Bewertung nach der Umsetzung. Anhang 15, Abschnitt 11.4, ist am konkretesten: Das Qualitätsrisikomanagement sollte eingesetzt werden, um geplante Änderungen hinsichtlich ihrer möglichen Auswirkungen auf die Produktqualität, das pharmazeutische Qualitätssystem, die Dokumentation, Validierung, den Zulassungsstatus, die Kalibrierung, die Wartung und alle anderen Systeme zu bewerten, unbeabsichtigte Folgen zu vermeiden und Validierung, Verifizierung oder Requalifizierung zu planen.

Für Hersteller von Medizinprodukten gilt dasselbe Prinzip, wenn auch mit anderen Formulierungen. ISO 13485, Klausel 4.1.4, verlangt, dass Änderungen an QMS-Prozessen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf das QMS und die hergestellten Medizinprodukte bewertet werden. Klausel 7.4.2 erwartet, dass Beschaffungsinformationen gegebenenfalls eine Vereinbarung enthalten, wonach Lieferanten Sie vor der Umsetzung über Änderungen informieren. Gemäß EU-MDR, Anhang IX, Abschnitt 2.4, müssen wesentliche Änderungen am Qualitätsmanagementsystem oder am Produktsortiment der Benannten Stelle vor ihrer Umsetzung gemeldet werden.

Warum eine abteilungsbezogene Checkliste die Auswirkungen auf Systemebene übersieht

Auf den meisten Änderungsformularen sind Abteilungen mit einem Ja/Nein-Kästchen aufgeführt. Produktion: ja. QC: ja. Zulassungsabteilung: nein. Das Problem: Jede Abteilung antwortet nur für ihren eigenen Bereich, und niemand betrachtet, wie sich die Änderung durch das System auswirkt.

Eine Auswirkungsbewertung auf Systemebene verfolgt die Änderung über ihren unmittelbaren Bereich hinaus. Eine neue Flasche verändert ein Material. Das Material verändert den Feuchtigkeitsschutz, was sich auf die Stabilität auswirkt, was wiederum die Haltbarkeit betrifft, die in der Zulassung festgelegt ist. Die Abmessungen der Flasche wirken sich auf die Umrüstteile der Linie aus, was die Anlagenqualifizierung und die Liniengeschwindigkeit betrifft und sich wiederum auf den Chargenbericht und die Schulung der Bediener auswirkt. Sobald diese Zusammenhänge aufgeschrieben sind, ist jede Verbindung offensichtlich. Keine davon wird sichtbar, wenn Sie nur fragen: „Hat dies Auswirkungen auf die Verpackung?“

Der praktische Unterschied besteht darin, für jeden Bereich eine Frage zu stellen: Womit hängt dies noch zusammen? Schreiben Sie die Antworten auf. Diese Argumentationskette möchten Inspektoren lesen; sie entspricht auch dem, was ICH Q10 mit der Sicherstellung meint, dass keine unbeabsichtigten Folgen eintreten.

Vorlage für eine Auswirkungsbewertung auf Systemebene

Verwenden Sie die folgenden Bereiche als Grundgerüst Ihrer Bewertung. Halten Sie für jeden Bereich fest, ob eine Auswirkung vorliegt, wie Sie zu diesem Schluss kommen, welche Nachweise oder Maßnahmen erforderlich sind und wer dafür verantwortlich ist. Auch für „Keine Auswirkung“ ist eine Begründung erforderlich.

Die Vorlage funktioniert nur, wenn die beurteilende Person Begründungen festhält. „Validierung: keine Auswirkung“ führt zu der Frage, die ein Inspektor ohnehin stellen wird. „Validierung: Prozessvalidierung nicht betroffen, da der Tablettenprozess unverändert bleibt; Requalifizierung der Verpackungslinie für neue Umrüstteile erforderlich, Protokoll PQ-087“ beantwortet diese Frage.

Wie viel Aufwand ist erforderlich? ICH Q9(R1) anwenden

ICH Q9(R1), verabschiedet im Januar 2023, ergänzte Abschnitte zu Formalität, risikobasierter Entscheidungsfindung und Subjektivität. Die Leitlinie beschreibt Formalität als Spektrum und nennt drei Faktoren, die sie bestimmen: Unsicherheit, Bedeutung und Komplexität. Je stärker einer dieser Faktoren ausgeprägt ist, desto formeller sollte das Vorgehen sein – beispielsweise mit einem funktionsübergreifenden Team, einem strukturierten Instrument und einem eigenständigen Risikobericht. Abschnitt 5.1 besagt außerdem, dass Ressourcenbeschränkungen nicht als Rechtfertigung für eine geringere Formalität herangezogen werden sollten.

Für die Änderungskontrolle ergibt sich daraus eine fundierte Möglichkeit, Änderungen in Stufen einzuteilen. Der gleichwertige Austausch eines Druckmessgeräts gegen ein Gerät mit denselben Spezifikationen ist mit geringer Unsicherheit, geringer Komplexität und überschaubarer Bedeutung verbunden; eine kurze dokumentierte Begründung reicht aus. Ein neuer Lieferant für Primärverpackungen ist mäßig komplex, für die Produktqualität wichtig und mit Unsicherheit über das Verhalten des neuen Materials verbunden; dafür braucht es ein Team und eine strukturierte Bewertung. Nehmen Sie die Kriterien für die Einstufung in Ihre Verfahrensanweisung zur Änderungskontrolle auf, damit die Entscheidung einheitlich ist und nicht davon abhängt, wer gerade die Bewertung durchführt.

Abschnitt 5.3 behandelt Subjektivität, die sich stärker auf die Änderungskontrolle auswirkt, als viele zugeben. Zwei beurteilende Personen können dieselbe Änderung unterschiedlich bewerten, und ein Ingenieur, der eine Änderung vorgeschlagen hat, wird sie eher positiv beurteilen. Q9(R1) empfiehlt klare Risikofragen, gut konzipierte Bewertungsskalen und eine möglichst umfassende Nutzung von Daten. In der Praxis heißt das: Legen Sie die Risikofrage vor der Bewertung fest, verwenden Sie jedes Mal dieselbe Skala und lassen Sie die Bewertung von einer Person prüfen, die die Änderung nicht vorgeschlagen hat.

Ausgearbeitetes Beispiel: Wechsel des HDPE-Flaschenlieferanten

Kehren wir zum Flaschenlieferanten zurück. Die Tabletten sind filmüberzogen und werden zu 30 Stück in eine 60-ml-HDPE-Flasche mit einem Trockenmittelbehälter und einem Induktionssiegelverschluss abgefüllt. Der neue Lieferant bietet eine Flasche nach derselben Zeichnung aus einer von ihm als gleichwertig bezeichneten Harzqualität an.

Einstufung. Es handelt sich um eine Änderung an einer Primärverpackungskomponente und damit um eine Änderung der formellen Stufe: Eine Auswirkung auf die Produktqualität ist möglich, die Zulassungsunterlagen beschreiben das Behältnis-Verschlusssystem, und hinsichtlich des neuen Harzes besteht Unsicherheit. Es wird ein funktionsübergreifendes Team aus QA, QC, Verpackungstechnik, Zulassungsangelegenheiten, Einkauf und Validierung gebildet.

Produkt. Die Risikofrage lautet, ob Feuchtigkeitsschutz und Kompatibilität unverändert bleiben. Das Team fordert Harzspezifikationen an und vergleicht die Wasserdampfdurchlässigkeitsdaten beider Flaschen. Sind die Daten nicht gleichwertig, wird eine Stabilitätsprüfung mit der neuen Flasche zur Genehmigungsbedingung.

Prozess und Ausrüstung. Die Flaschen entsprechen derselben Zeichnung, die Toleranzen unterscheiden sich jedoch geringfügig. Bei Testläufen auf der Linie werden Zuführung, Verschlussdrehmoment, Integrität des Induktionssiegels und Einsetzen des Trockenmittels geprüft. Alle neuen Umrüstteile durchlaufen den technischen Änderungsprozess.

Validierungsstatus. Die Qualifizierung der Verpackungslinie wird überprüft. Das Team entscheidet, dass eine reduzierte Requalifizierung erforderlich ist: Prüfung der Siegelintegrität und eine festgelegte Anzahl von Verpackungsläufen bei normaler Geschwindigkeit. Die Prozessvalidierung der Tabletten selbst ist nicht betroffen; die Bewertung begründet dies.

Lieferant. Der neue Lieferant wird gemäß dem Verfahren zum Lieferantenmanagement qualifiziert: mittels Fragebogen, Audit oder begründeter Alternative sowie einer Qualitätsvereinbarung, die eine vorherige Mitteilung von Änderungen vorsieht. Die Wareneingangskontrolle und die Materialspezifikation werden um die Angaben zum neuen Lieferanten ergänzt.

Zulassungsunterlagen. Die Zulassungsabteilung prüft Modul 3 jeder Zulassung. Wenn in den Zulassungsunterlagen der Lieferant genannt oder Material beziehungsweise Spezifikationen beschrieben werden, die abweichen, ist für die betreffenden Märkte vor der Umsetzung der Änderung eine Variation erforderlich. Diese wird gemäß den Leitlinien der Kommission zu den Variationskategorien eingestuft, die mit neuen, ab dem 15. Januar 2026 geltenden Leitlinien aktualisiert wurden. Für britische Zulassungen wird die MHRA einbezogen. Der Einreichungsweg und der Zeitplan bestimmen üblicherweise den kritischen Pfad; deshalb erfolgt diese Prüfung zuerst.

Dokumente und Schulung. Die betroffenen Dokumente werden aufgelistet: Verpackungsspezifikation, SOP für die Wareneingangskontrolle, Verpackungsprotokoll für die Charge und Anweisung zur Einrichtung der Linie. Jede Überarbeitung durchläuft einen Dokumentenänderungsantrag, der mit dieser Änderungskontrolle verknüpft wird. Die Bediener werden vor dem Stichtag zu den Änderungen bei der Einrichtung geschult.

Qualitätssystem. Das Stabilitätsprogramm nimmt die ersten kommerziellen Chargen in der neuen Flasche auf. Die Produktqualitätsüberprüfung berücksichtigt die Änderung, da EU-GMP, Kapitel 1, Absatz 1.10, eine Überprüfung aller Änderungen an Prozessen oder Analysemethoden verlangt.

Wirksamkeitsprüfung. Vor der Genehmigung werden Kriterien festgelegt: keine Zunahme der Stillstände der Verpackungslinie während der ersten zehn Chargen, Ergebnisse der Siegelintegritätsprüfung innerhalb der Grenzwerte, Annahmequote der Wareneingangskontrolle im erwarteten Bereich und Stabilitätsergebnisse zu den ersten Zeitpunkten innerhalb der Spezifikation. Die Änderung bleibt offen, bis diese Kriterien überprüft wurden.

Die Änderung abschließen: aussagekräftige Wirksamkeitsprüfungen

ICH Q10 und Kapitel 1 verlangen beide eine Bewertung nach der Umsetzung; Anhang 15, Abschnitt 11.7, fordert gegebenenfalls eine Wirksamkeitsbewertung. Bei der schwachen Variante wird am Tag, an dem das letzte Dokument in Kraft tritt, mit einer Unterschrift bestätigt: „Änderung erfolgreich umgesetzt“. Bei der sinnvollen Variante werden das Ziel und die ermittelten Risiken anhand von Kriterien geprüft, die vor der Genehmigung der Änderung festgelegt wurden. War Feuchtigkeit das Risiko, werden Stabilitätsdaten geprüft. War die Linienleistung das Risiko, werden Stillstandsdaten herangezogen. Bei einer Änderung mit zehnwöchiger Umsetzung und einer zwölfmonatigen Stabilitätsnachbeobachtung können die Umsetzungsmaßnahmen abgeschlossen werden, während die Wirksamkeitsprüfung als nachverfolgte Maßnahme offen bleibt.

Fazit

Bewerten Sie jede Änderung, indem Sie sie durch das gesamte System verfolgen und jeden Zusammenhang dokumentieren, anstatt Unterschriften aller Abteilungen einzuholen. Begründen Sie jedes „Keine Auswirkung“, passen Sie den Formalitätsgrad entsprechend Unsicherheit, Bedeutung und Komplexität an, wie in ICH Q9(R1) beschrieben, führen Sie die Prüfung der Zulassungsunterlagen zu Beginn durch und legen Sie vor der Genehmigung Wirksamkeitskriterien fest.

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