Gestione del rischio per la qualità nella pratica: applicare ICH Q9(R1)

La maggior parte dei team qualità dispone già di una procedura operativa standard (SOP) per la gestione del rischio, un foglio di calcolo FMEA modello e una matrice cinque per cinque. Ha anche una pila di valutazioni del rischio redatte dopo che la decisione era già stata presa, valutate da chi si trovava nella stanza e mai più consultate. Se chiedete «mi mostri come il rischio ha influenzato questa decisione?», la risposta sincera è che la decisione è venuta prima.

Questo articolo colma questa lacuna. Illustra cosa è cambiato con la revisione 2023 di ICH Q9, quanta formalità merita una questione di rischio, come scegliere tra FMEA, classificazione dei rischi e HACCP e come integrare la gestione del rischio per la qualità con deviazioni, controllo delle modifiche e CAPA. Si conclude con le differenze rispetto a ISO 14971 per i produttori di dispositivi e prodotti combinati.

Cosa è cambiato con ICH Q9(R1) nel 2023

ICH Q9(R1) è stato adottato da ICH nel gennaio 2023 ed è entrato in vigore nell’UE nel luglio 2023. Il modello di processo è invariato: valutazione del rischio (identificazione dei pericoli, analisi, valutazione), controllo del rischio, comunicazione del rischio e riesame del rischio. Ciò che è cambiato sono le indicazioni su come applicarlo.

Soggettività. La nuova sezione 5.3 afferma chiaramente che la soggettività può influire su ogni fase, in particolare sull’identificazione dei pericoli e sulla stima della probabilità e della gravità. Ne indica le cause: differenze nel modo in cui le parti interessate percepiscono i pericoli e i danni, quesiti sul rischio definiti in modo inadeguato e strumenti con scale di punteggio progettate male. Riconosce che la soggettività non può essere eliminata e chiede di controllarla prestando attenzione a bias e presupposti, usando correttamente gli strumenti e sfruttando al massimo i dati pertinenti.

Formalità. La sezione 5.1 elimina la precedente distinzione tra formale e informale. La formalità è un continuum e il livello da adottare dipende da tre fattori: incertezza (quanto poco si sa dei pericoli e dei danni), importanza (quanto la decisione incide sulla qualità del prodotto) e complessità. Afferma inoltre, senza mezzi termini, che i vincoli di risorse non devono essere usati per giustificare un livello di formalità inferiore.

Processo decisionale basato sul rischio. La sezione 5.2 descrive tre modalità decisionali: analisi altamente strutturate delle opzioni, decisioni meno strutturate basate sulle conoscenze esistenti e decisioni basate su regole, quando una SOP definisce già l’esito. Sono tutte legittime. L’importante è sapere quale modalità si sta usando e perché.

Disponibilità del prodotto. Il primo principio ora rileva che il rischio per la qualità comprende le situazioni in cui la disponibilità del prodotto può essere compromessa, causando danni ai pazienti. La sezione 6.1 considera i problemi di qualità e produzione una causa significativa delle carenze e indica i fattori da monitorare: variabilità del processo e stato di controllo, invecchiamento di strutture e attrezzature e supervisione delle attività esternalizzate e dei fornitori.

Vi sono anche modifiche minori. Nella descrizione del processo, «identificazione del rischio» è diventata «identificazione dei pericoli». La sezione sul riesame del rischio richiede ancora di riconsiderare la valutazione originale quando eventi pianificati (riesame del prodotto, audit, controllo delle modifiche) o non pianificati (indagini sui guasti, richiami) potrebbero influire sulla decisione iniziale: un aspetto facile da trascurare.

Decidere il livello di formalità necessario per una questione di rischio

Trasformate la sezione 5.1 in un breve strumento decisionale nella vostra procedura QRM, in modo che la scelta del livello di formalità sia consapevole e documentata:

Due aspetti contano più della formulazione della tabella. Primo, documentate perché avete scelto quel livello di formalità. «Formalità bassa: ricambio equivalente, stesso fornitore, stesso certificato dei materiali, nessuna modifica allo stato di qualifica» richiede una riga e risponde alla prima domanda dell’ispettore. Secondo, un livello di formalità basso significa comunque che la valutazione è stata svolta. ICH Q9(R1) afferma che le attività meno formali possono essere documentate all’interno di altre parti del sistema qualità. Non possono essere omesse.

Scegliere lo strumento: FMEA, classificazione dei rischi o HACCP

L’allegato I di Q9(R1) elenca gli strumenti consueti: metodi di facilitazione di base come diagrammi di flusso e diagrammi a lisca di pesce, FMEA, FMECA, analisi dell’albero dei guasti, HACCP, HAZOP, analisi preliminare dei pericoli e classificazione e filtraggio dei rischi. Usare FMEA come soluzione predefinita per tutto produce fogli di calcolo enormi per questioni di poco conto e insegna alle persone che la valutazione del rischio è solo burocrazia. Scegliete lo strumento in funzione del quesito.

FMEA è adatta quando occorre suddividere un processo o un’apparecchiatura in fasi e chiedersi come può fallire ciascuna di esse. Una nuova linea di compressione delle compresse, una linea di confezionamento con un nuovo sistema di visione o un processo di pulizia per una struttura condivisa sono buoni candidati. È necessario che partecipino persone che conoscono il processo.

Classificazione e filtraggio dei rischi sono adatti quando occorre confrontare elementi diversi utilizzando un’unica scala. Stabilire le priorità dei fornitori da sottoporre ad audit, decidere quali deviazioni aperte necessitino per prime di risorse investigative o classificare le SOP per il riesame periodico sono tutti problemi di classificazione. Q9(R1) cita come esempio l’assegnazione delle priorità ai siti da sottoporre ad audit.

HACCP è adatto quando i pericoli sono di natura fisica, chimica o microbiologica e si possono individuare punti di controllo con limiti misurabili: sistemi idrici, controllo della carica microbica prima della sterilizzazione, monitoraggio ambientale in una camera bianca. Le sue sette fasi comprendono il monitoraggio dei punti critici di controllo, la definizione di azioni correttive e la verifica del funzionamento del sistema, caratteristiche che lo rendono adatto alle strategie di controllo della contaminazione.

Risolvere i problemi di punteggio nelle valutazioni GMP con FMEA

Q9(R1) indica le «scale di punteggio del rischio progettate male» come fonte di soggettività, e la FMEA è l’ambito in cui causano i danni maggiori. Moltiplicare gravità, occorrenza e rilevabilità per ottenere un numero di priorità del rischio nasconde ciò che è necessario vedere. Un guasto con punteggi 10 per la gravità, 1 per l’occorrenza e 2 per la rilevabilità ha lo stesso RPN di uno con punteggi 2, 2 e 5, eppure il primo potrebbe danneggiare un paziente mentre il secondo è solo un inconveniente.

Tre modifiche rendono i punteggi FMEA difendibili:

1. Definite criteri chiari per ogni punteggio. Un’occorrenza pari a 3 dovrebbe corrispondere a qualcosa di osservabile, come «rilevata una volta negli ultimi 50 lotti o nel registro delle deviazioni negli ultimi due anni», non a «occasionale».
2. Considerate la gravità elevata come un criterio di intervento autonomo. Qualsiasi modalità di guasto con gravità pari a 9 o 10 richiede un controllo, indipendentemente dall’RPN.
3. Basatevi sui dati quando disponibili. Prima della riunione, consultate lo storico delle deviazioni, gli andamenti dei reclami e i tempi di fermo delle apparecchiature, e registrate la fonte di ogni punteggio di occorrenza. Se un punteggio è basato su un giudizio, dichiaratelo.

Collegare la gestione del rischio per la qualità a deviazioni, controllo delle modifiche e CAPA

Le valutazioni del rischio conservate in una cartella separata diventano obsolete. Mantenetele aggiornate facendo sì che ogni processo qualità utilizzi e alimenti la registrazione del rischio. Il capitolo 1 delle EU GMP lo prevede già: il paragrafo 1.4(xiv) afferma che il livello appropriato di analisi della causa radice per le deviazioni può essere determinato applicando i principi di gestione del rischio per la qualità e che l’efficacia delle azioni correttive e preventive dovrebbe essere monitorata in base agli stessi principi.

Deviazioni. La classificazione iniziale (minore, maggiore, critica) è una decisione basata sul rischio e dovrebbe usare le stesse definizioni di gravità delle vostre FMEA. Quando un’indagine individua una modalità di guasto che la FMEA del processo aveva valutato come improbabile, o non aveva elencato affatto, è un segnale che occorre riesaminare il rischio. Un cartone etichettato in modo errato che arriva al confezionamento perché il sistema di visione non ha rilevato un codice lotto sbavato indica che il punteggio di rilevabilità per quella modalità di guasto era troppo ottimistico. La nostra guida alla gestione delle deviazioni approfondisce classificazione e indagine.

Controllo delle modifiche. L’allegato II di Q9(R1) elenca la gestione delle modifiche tra le applicazioni: valutare l’impatto delle modifiche sulla qualità e sulla disponibilità del prodotto e decidere cosa occorre fare prima dell’implementazione, come test aggiuntivi, riqualifica o comunicazioni alle autorità regolatorie. Il modulo di modifica dovrebbe chiedere quali valutazioni del rischio esistenti sono interessate dalla modifica e richiederne l’aggiornamento prima della chiusura. Il nostro articolo sulla valutazione dell’impatto del controllo delle modifiche illustra il metodo.

CAPA. Un’azione correttiva è un controllo del rischio, quindi va registrata come tale. Alla chiusura della CAPA, il rischio residuo nella valutazione pertinente dovrebbe essere rivalutato e la verifica di efficacia dovrebbe verificare se l’occorrenza è effettivamente diminuita. La nostra guida alla verifica di efficacia della CAPA mostra come definire il test prima dell’implementazione.

Monitorate questi collegamenti durante il riesame della direzione. Se continuano a verificarsi deviazioni dovute a modalità di guasto che le FMEA classificano come a basso rischio, occorre riesaminare le valutazioni; il promemoria PIC/S sull’attuazione della QRM (PI 038) indica le domande degli ispettori relative al riesame del rischio residuo.

La disponibilità del prodotto come rischio per la qualità

Q9(R1) ora richiede di chiedersi se una decisione potrebbe interrompere la fornitura. In pratica, aggiungete una domanda al controllo delle modifiche e alla qualifica dei fornitori: se qualcosa va storto, potremmo perdere la capacità di fornire un prodotto da cui dipendono i pazienti? Un principio attivo proveniente da un’unica fonte, una linea di riempimento senza una linea di riserva qualificata o un laboratorio conto terzi che sia l’unico convalidato per un metodo comportano tutti rischi per la disponibilità. La sezione 6.1 suggerisce che il livello di formalità per prevenire le carenze dovrebbe essere proporzionato al rischio associato alla perdita di disponibilità e indica misure quali il monitoraggio delle derive di processo, la manutenzione delle apparecchiature obsolete e la prequalifica di fornitori alternativi.

Differenze tra ICH Q9 e la gestione del rischio di prodotto secondo ISO 14971

I produttori di dispositivi chiedono spesso se il fascicolo ISO 14971 copra anche le decisioni relative ai processi e al QMS. I due standard si sovrappongono, ma rispondono a quesiti diversi.

ISO 14971:2019 riguarda la sicurezza di un dispositivo medico durante tutto il suo ciclo di vita. Parte dai pericoli, passa alle situazioni pericolose e arriva al danno; richiede che l’alta direzione stabilisca una politica di accettabilità del rischio e che le opzioni di controllo del rischio seguano una priorità fissa: sicurezza intrinseca mediante progettazione e fabbricazione, poi misure di protezione e infine informazioni per la sicurezza. Si conclude con la valutazione del rischio residuo complessivo rispetto ai benefici e con il monitoraggio durante la produzione e dopo la produzione, i cui risultati confluiscono nel fascicolo. L’allegato I del regolamento MDR UE aggiunge che i rischi devono essere ridotti per quanto possibile senza compromettere il rapporto beneficio-rischio.

ICH Q9(R1) riguarda il rischio per la qualità di un medicinale, collegato in ultima analisi alla protezione del paziente, e si applica a qualsiasi decisione nel sistema qualità: un programma di audit, una strategia di convalida della pulizia, la disposizione di un lotto. Lascia a voi la definizione delle scale e dei criteri di accettabilità.

ISO 13485 si colloca tra i due. La clausola 4.1.2(b) richiede un approccio basato sul rischio per il controllo dei processi del QMS e la clausola 7.1 richiede processi di gestione del rischio documentati nella realizzazione del prodotto. Un produttore di dispositivi applica ISO 14971 al dispositivo e un approccio simile a Q9 per le decisioni relative al QMS, come la supervisione dei fornitori. I produttori di prodotti combinati necessitano di entrambi, con collegamenti espliciti: una modalità di guasto identificata in una FMEA di processo che determini un pericolo per il dispositivo dovrebbe essere tracciabile nel fascicolo ISO 14971.

In sintesi

Questa settimana scegliete un prodotto o un processo e verificate tre aspetti: se la vostra procedura QRM indica come scegliere un livello di formalità e documentarlo, se le scale FMEA hanno definizioni chiare e se le ultime tre CAPA chiuse hanno aggiornato la valutazione del rischio pertinente. Queste tre verifiche vi diranno se la gestione del rischio per la qualità guida le decisioni o si limita a documentarle a posteriori.

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