Avaliação do impacto do controlo de alterações: um método a nível do sistema com exemplo

Chega uma carta do departamento de compras: a empresa que fabrica por moldagem as suas embalagens de HDPE para comprimidos vai encerrar a fábrica, e o fornecedor de substituição pode começar as entregas dentro de dez semanas. Alguém abre um controlo de alterações, assinala «embalagem» e «fornecedor» e envia-o para recolha de assinaturas. Seis meses mais tarde, uma avaliação de estabilidade revela um aumento da absorção de humidade, a linha está a trabalhar mais devagar porque as novas embalagens encravam na capsuladora, e ninguém informou os assuntos regulamentares de que o sistema recipiente-fecho está descrito no dossier.

Esse resultado é um exemplo de uma avaliação de impacto deficiente. Este artigo apresenta um método para avaliar uma alteração a nível do sistema, um modelo de avaliação de impacto que pode adaptar, orientações sobre o esforço que uma alteração exige segundo a ICH Q9(R1) e um exemplo detalhado da alteração do fornecedor das embalagens, desde o pedido até à verificação da eficácia.

O que as orientações exigem de uma avaliação de impacto do controlo de alterações

A secção 3.2.3 da ICH Q10 descreve o sistema de gestão de alterações. Indica que a gestão do risco da qualidade deve ser utilizada para avaliar as alterações propostas, ajustando o esforço e o grau de formalidade ao nível de risco. As alterações devem ser avaliadas face à autorização de introdução no mercado e ao conhecimento atual do produto e do processo, decidindo-se se é necessário alterar o dossier regulamentar. Devem ser avaliadas por pessoas com os conhecimentos adequados nas áreas pertinentes de desenvolvimento, fabrico, qualidade, assuntos regulamentares e área médica, e devem ser definidos critérios de avaliação prospetiva. Após a implementação, a alteração deve ser avaliada para confirmar que atingiu os seus objetivos sem prejudicar a qualidade do produto.

As BPF da UE convertem estas orientações em requisitos verificáveis numa inspeção. O capítulo 1, parágrafos 1.4(xii) e (xiii), exige a avaliação e aprovação prospetivas das alterações planeadas, tendo em conta a notificação regulamentar, bem como uma avaliação após a implementação. A Anexo 15, secção 11.4, é mais específica: a gestão do risco da qualidade deve ser utilizada para avaliar as alterações planeadas quanto ao seu potencial impacto na qualidade do produto, no sistema de qualidade farmacêutica, na documentação, na validação, no estatuto regulamentar, na calibração, na manutenção e em qualquer outro sistema, de modo a evitar consequências indesejadas e a planear a validação, verificação ou requalificação.

Os fabricantes de dispositivos médicos aplicam o mesmo princípio, embora com outra terminologia. A cláusula 4.1.4 da ISO 13485 exige que as alterações aos processos do QMS sejam avaliadas quanto ao seu impacto no QMS e nos dispositivos produzidos. A cláusula 7.4.2 prevê que as informações de aquisição incluam, quando aplicável, um acordo para que os fornecedores o notifiquem das alterações antes de as implementarem. Ao abrigo do Anexo IX, secção 2.4, do MDR da UE, as alterações substanciais ao sistema de gestão da qualidade ou à gama de dispositivos têm de ser notificadas ao organismo notificado antes de ocorrerem.

Porque é que uma lista de verificação por departamento não deteta o impacto a nível do sistema

A maioria dos formulários de alteração apresenta uma lista de departamentos com uma caixa de seleção «sim/não» junto de cada um. Produção: sim. Controlo de qualidade: sim. Assuntos regulamentares: não. O problema é que cada departamento responde pela sua própria área e ninguém analisa como a alteração se propaga pelo sistema.

Uma avaliação de impacto a nível do sistema acompanha as ramificações da alteração. Uma nova embalagem altera um material. O material altera a proteção contra a humidade, o que afeta a estabilidade, que por sua vez afeta o prazo de validade, indicado na autorização de introdução no mercado. As dimensões da embalagem afetam os componentes de formato da linha, que afetam a qualificação do equipamento e a velocidade da linha, com impacto no registo do lote e na formação dos operadores. Cada ligação é óbvia quando fica registada. Nenhuma surge se a única pergunta for «isto afeta a embalagem?».

Na prática, a diferença está em fazer uma pergunta para cada área: a que mais está isto ligado? Registe as respostas. Essa cadeia de raciocínio é o que um inspetor espera ler e é o que a ICH Q10 entende por garantia de que não existem consequências indesejadas.

Modelo de avaliação de impacto a nível do sistema

Utilize as áreas abaixo como estrutura da sua avaliação. Para cada uma, registe se existe impacto, o raciocínio, as provas ou ações necessárias e a pessoa responsável. «Sem impacto» também precisa de justificação.

O modelo só funciona se o avaliador registar as justificações. «Validação: sem impacto» convida à pergunta que um inspetor fará de qualquer modo. «Validação: a validação do processo não é afetada, uma vez que o processo dos comprimidos não sofre alterações; é necessária a requalificação da linha de embalagem devido aos novos componentes de formato, protocolo PQ-087» esclarece a questão.

Quanto esforço: aplicação da ICH Q9(R1)

Adotada em janeiro de 2023, a ICH Q9(R1) acrescentou secções sobre formalidade, tomada de decisões baseada no risco e subjetividade. A orientação considera a formalidade um espectro e identifica três fatores que a determinam: incerteza, importância e complexidade. Quanto maiores forem estes fatores, mais formal deverá ser a abordagem, por exemplo, com uma equipa multifuncional, uma ferramenta estruturada e um relatório de risco autónomo. A secção 5.1 também refere que as limitações de recursos não devem ser utilizadas para justificar um menor grau de formalidade.

No controlo de alterações, isto permite estabelecer níveis de alteração defensáveis. A substituição equivalente de um manómetro de pressão por outro com a mesma especificação envolve pouca incerteza, baixa complexidade e importância moderada; basta uma justificação breve e documentada. Um novo fornecedor de embalagem primária tem uma complexidade moderada, é importante para a qualidade do produto e envolve incerteza quanto ao comportamento do novo material; exige uma equipa e uma avaliação estruturada. Defina os critérios de categorização no procedimento de controlo de alterações, para que a decisão seja coerente e não dependa de quem calha fazer a avaliação.

A secção 5.3 aborda a subjetividade, que afeta o controlo de alterações mais do que muitas pessoas admitem. Dois avaliadores podem atribuir pontuações de risco diferentes à mesma alteração, e um engenheiro que propôs uma alteração tende a vê-la favoravelmente. A Q9(R1) recomenda perguntas de risco claras, escalas de pontuação bem concebidas e a utilização máxima de dados. Na prática: defina a pergunta de risco antes de atribuir pontuações, utilize sempre a mesma escala e peça a alguém que não tenha proposto a alteração que reveja a avaliação.

Exemplo detalhado: alteração do fornecedor das embalagens de HDPE

Voltemos ao fornecedor das embalagens. Os comprimidos são revestidos por película e acondicionados em embalagens de HDPE de 60 ml, com 30 comprimidos, um recipiente dessecante e uma tampa selada por indução. O novo fornecedor propõe uma embalagem segundo o mesmo desenho, fabricada com uma qualidade de resina que descreve como equivalente.

Classificação. Trata-se de uma alteração de um componente de embalagem primária, pelo que se enquadra no nível formal: é possível haver impacto na qualidade do produto, o dossier descreve o sistema recipiente-fecho e existe incerteza quanto à nova resina. É criada uma equipa multifuncional com QA, QC, engenharia de embalagem, assuntos regulamentares, compras e validação.

Produto. A pergunta de risco é se a proteção contra a humidade e a compatibilidade se mantêm inalteradas. A equipa solicita as especificações da resina e compara os dados de transmissão de vapor de água das duas embalagens. Se os dados não forem equivalentes, a realização de estudos de estabilidade na nova embalagem torna-se uma condição de aprovação.

Processo e equipamento. As dimensões da embalagem correspondem ao mesmo desenho, mas as tolerâncias diferem ligeiramente. Os ensaios na linha verificam a alimentação, o binário de aperto da tampa, a integridade do selo por indução e a inserção do dessecante. Os novos componentes de formato são submetidos ao processo de alteração de engenharia.

Estado da validação. É revista a qualificação da linha de embalagem. A equipa decide que é necessária uma requalificação reduzida: ensaios de integridade do selo e um número definido de operações de embalagem à velocidade normal. A validação do processo dos comprimidos não é afetada, e a avaliação explica porquê.

Fornecedor. O novo fornecedor é qualificado ao abrigo do procedimento de gestão de fornecedores: questionário, auditoria ou alternativa justificada, e um acordo de qualidade que inclua a notificação prévia de alterações. A inspeção de receção e a especificação do material são atualizadas com os dados do novo fornecedor.

Dossiers regulamentares. Os assuntos regulamentares verificam o Módulo 3 de cada autorização de introdução no mercado. Se o dossier identificar o fornecedor ou descrever materiais ou especificações diferentes, é necessária uma variação antes de a alteração poder ser implementada nesses mercados, classificada ao abrigo das orientações da Comissão sobre categorias de variação, atualizadas com novas orientações aplicáveis a partir de 15 de janeiro de 2026. As autorizações do Reino Unido são submetidas à MHRA. A via e o prazo de submissão definem normalmente o caminho crítico, pelo que esta verificação deve ser feita primeiro.

Documentos e formação. São identificados os documentos afetados: especificação da embalagem, SOP de inspeção de receção, registo de embalagem do lote e instrução de preparação da linha. Cada revisão é submetida através de um pedido de alteração documental associado a este controlo de alterações, e os operadores recebem formação sobre as alterações à preparação antes da data de entrada em vigor.

Sistema da qualidade. O programa de estabilidade inclui os primeiros lotes comerciais na nova embalagem. A revisão da qualidade do produto abrangerá a alteração, uma vez que o parágrafo 1.10 do capítulo 1 das BPF da UE exige uma revisão de todas as alterações aos processos ou métodos analíticos.

Verificação da eficácia. Os critérios são definidos antes da aprovação: não aumentar as paragens da linha de embalagem nos primeiros dez lotes, resultados de integridade do selo dentro dos limites, aceitação na inspeção de receção à taxa prevista e resultados de estabilidade, nos primeiros pontos temporais, dentro das especificações. A alteração permanece em aberto até à análise desses resultados.

Encerramento da alteração: verificações de eficácia com significado

A ICH Q10 e o capítulo 1 exigem uma avaliação após a implementação, e a secção 11.7 do Anexo 15 exige, quando apropriado, uma avaliação da eficácia. A versão deficiente é uma assinatura a declarar «alteração implementada com sucesso» no dia em que o último documento entra em vigor. A versão útil verifica o objetivo e os riscos identificados, com critérios definidos antes da aprovação da alteração. Se o risco era a humidade, a verificação consiste nos dados de estabilidade. Se o risco era o desempenho da linha, são os dados de paragens. Uma alteração cuja implementação demora dez semanas e cujo acompanhamento de estabilidade se prolonga por doze meses pode encerrar as ações de implementação e manter a verificação da eficácia em aberto como uma ação acompanhada.

Em resumo

Avalie cada alteração seguindo as suas ramificações pelo sistema e registando todas as ligações, em vez de recolher uma assinatura de cada departamento. Justifique todos os casos de «sem impacto», ajuste o grau de formalidade à incerteza, importância e complexidade, tal como descrito na ICH Q9(R1), faça a verificação do dossier regulamentar no início e defina os critérios de eficácia antes da aprovação.

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